《自然通訊》揭秘胃泌素釋放肽感覺神經元傳遞癢覺信號

2020-12-17 中國生物技術網

急性癢是一種很神秘又很有意思的感覺。既能讓人產生撓抓欲望的一種不是很不愉快的感覺，撓癢的過程又讓人產生很大的快感。急性癢可以提醒動物防備蚊子害蟲的等侵犯。癢覺的信號輸入傳導首先由外周的皮膚細胞接收，然後傳到初級感覺神經元， 再傳到脊髓的中間神經元，再由脊髓的投射神經元傳到大腦，來指揮撓癢的行為，這些神經衝動的信號，是由神經細胞內的神經遞質來完成。

2007年，陳宙峰實驗室的孫衍剛博士發現在初級或背根神神經元（DRG）表達的胃泌素釋放肽（GRP）是癢的特異神經遞質，可以激活表達在脊髓背角受體GRPR的中間神經元來傳遞非組胺依賴癢的信息【1】。2009， 陳宙峰課題組又發現脊髓的GRPR神經元負責傳遞所有癢覺信息的傳導，證明了癢覺有自己的信號傳導通路【2】。這些發現開闢了一個嶄新的癢覺研究領域，也吸引了很多研究者從其它領域加入到癢覺的研究。但是由於GRP在 DRG的表達較低，而其 mRNA 在脊髓的表達很強，關於GRP的作用部位引起很大爭議。過去幾年，有多個研究組發表文章，證明脊髓背角裡的GRP中間神經元在癢覺或痛覺裡有重要作用，但因為所用的GENSAT 的GRP-Cre轉基因工具鼠在DRG不表達和在脊髓只有少量表達在GRP位點， 這些研究有轉基因小鼠非特異性表達帶來的天生的缺陷，不構成令人信服的直接證據。

2020年3月13日，美國華盛頓大學癢覺研究中心陳宙峰課題組在Nature Communications雜誌上發表了題為Exploration of sensory and spinal neurons expressing gastrin-releasing peptide in itch and pain的重要論文【3】。之前的研究發現是用全身敲除的GRP或GRPR小鼠【4】，該研究組構建了一個可以專門在初級神經元條件性局部敲除的floxedGrp的小鼠，研究人員利用這個小鼠，在DRG中敲除GRP，而不影響GrpmRNA在脊髓或大腦的表達。小鼠行為結果證明，GRP在感覺神經元是專門負責非組胺癢覺信號傳遞的神經肽，而且和痛的傳遞無關。這些結果和全身敲除GRP或GRPR小鼠的結果一樣，但是首次證明GRP是DRG裡的癢特異性的神經遞質。也回答了一個爭議持久的問題。

接著，研究人員用基因打靶的方法在GRP的位點裡敲入並表達可以複製GRP原位表達的Cre重組酶。這種新型的GrpCre-KI小鼠清楚地標記了GRP在外周皮膚和背根神經元的表達。這些表達和過去的原位雜交結果和免疫組化染色的結果是高度一致。重要的是，研究人員首次利用光遺傳學方法和化學遺傳的方法證明激活皮膚的GRP神經元的末梢纖維。研究發現這些激活會引起和瘙癢相關的搔撓行為。這也是第一次證明外周的GRP神經元是專門負責癢覺而不是痛覺信息的傳遞的神經元，這些發現就把癢的通路從皮膚到脊髓連接起來。

圖示：A:GrpCre-KI 小鼠裡eGFP標記的GRP背根神經元。B：GrpCre-KI小鼠與tdTomato flox（Ai14）小鼠交配，得到GRP神經元表達tdTomato（GrptdTom）的小鼠。免疫螢光染色發現GrptdTom在頸背皮膚的神經纖維表達（紅色），並且和傷害性神經元的標記物降鈣素基因相關肽（CGRP，綠色）有部分共表達。

重新組建的GrpCre-KI小鼠不僅在DRG而且在脊髓也忠實地複製了 原位GRP的表達。利用複雜的脊髓特異性的敲除法，研究人員將脊髓的Grp神經元去除，研究發現並不影響小鼠癢和疼痛信號的傳遞，這也說明脊髓Grp神經元不可能表達大量GRP蛋白，證實了先前的結果【5】。

文中大量使用遺傳學工具小鼠，結合光遺傳學、化學遺傳，鈣成像技術、形態學、分子生物學及行為學等方法，首次全方位地解析GRP在感覺神經元而不是脊髓傳遞癢覺信號，為加深理解真正癢的神經機制提供有力的證據。

參考文獻：

1. Y. G. Sun, Z. F. Chen, A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature448, 700-703 (2007).

2. Y. G. Sun et al., Cellular basis of itch sensation. Science325, 1531-1534 (2009).

3. D. M. Barry et al., Exploration of sensory and spinal neurons expressing gastrin-releasing peptide in itch and pain related behaviors. Nature Communications11, 1397 (2020).

4. Z. Q. Zhao et al., Chronic itch development in sensory neurons requires BRAF signaling pathways. J Clin Invest123, 4769-4780 (2013).

5. D. M. Barry et al., Critical evaluation of the expression of gastrin-releasing peptide in dorsal root ganglia and spinal cord. Mol Pain12, (2016).

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