我行我show！中國醫院管理案例評選，醫院卓越管理實踐大秀場。
點擊查看排卵障礙佔不孕症病因的25%。排卵障礙通常表現為月經周期缺失（閉經）或偶然發生（月經稀發）。雖然月經稀發的女性偶爾排卵，但每年自然妊娠率非常低，除非採用治療措施。許多治療方案旨在誘導單個優勢卵泡成熟並排卵。近年來，對排卵障礙病理生理認識的提高旨在模擬正常排卵周期內分泌控制的臨床策略得以發展。要實現刺激單卵泡發育而不是多卵泡發育這一狹窄治療範圍的促排卵，對臨床醫師仍然是一個挑戰。
第2屆歐洲人類生殖和胚胎學協會年會（ESHRE）和美國生殖醫學協會大會（ASRM）舉辦的多囊卵巢症候群（PCOS）共識研討會指出，在開始任何形式的促排卵前應對患者情況（在食物攝取、生活方式、吸菸習慣等方面）予以重視。
排卵障礙的分類
排卵障礙可在日常臨床工作中通過對外周血促性腺激素和雌二醇水平的評估，很容易地分類。
閉經患者可以有低水平或正常水平的E2，而月經稀發者只與正常的雌激素有關。低雌激素結合低促性腺激素水平提示下丘腦-垂體水平中樞來源的疾病。這類排卵障礙佔不孕症女性不到10%，被稱為WHOⅠ型。WHO Ⅱ型排卵障礙表現為促性腺激素和雌激素水平正常。低雌激素合併高促性腺激素提示卵巢自身功能缺陷，通常是卵巢早衰（POF）［目前被稱為原發性卵巢功能不全（POI）或卵巢發育不全］。這種排卵障礙被稱為 WHO Ⅲ型，佔不孕症女性的5%和普通女性人群的1%~2%。
80%~90%排卵障礙的女性表現為雌激素和促卵泡成熟激素（FSH）水平在正常範圍內，促黃體生成激素（LH）水平可能增加。PCOS患者的 FSH 和 E2 水平也在正常範圍內，代表了這些女性的絕大多數。
治療排卵障礙的藥物
1.抗雌激素
治療排卵障礙使用最廣泛的抗雌激素製劑是枸櫞酸氯米芬（CC）。適應證為下丘腦-垂體-卵巢軸完整的排卵障礙性不孕症，是此類患者的一線治療藥物。在早到中卵泡期口服 CC，可引起內源性血清 FSH 水平上升，從而促進卵泡生長。這種 FSH 的上升伴隨有相似的血 LH 水平升高。一般口服 5d，目的是使晚卵泡期的 FSH 水平下降和單個優勢卵泡發育、成熟並排卵。
CC常規起始劑量為50mg/d，從月經來潮第 2~5 日開始服用，連續 5d。正常促性腺激素性閉經患者可以在孕酮撤退性出血後給藥。無論是月經第1天還是第5天開始給藥都不影響療效。
排卵障礙的患者接受CC促排卵治療後，排卵率為60%～85%，妊娠率為30%～40%。基於4項對月經稀發患者用安慰劑對照研究的薈萃分析顯示CC排卵和妊娠的比值比分別為6.8和4.2。
為什麼部分患者經 CC 治療後有排卵但未受孕？其原因包括患者選擇、治療方案和其他造成生育力低下的因素存在。此外，對生殖道的抗雌激素效應也是原因之一。研究報導，CC 對輸卵管運輸功能、宮頸黏液性狀及子宮內膜有不良影響。
2.胰島素增敏藥
胰島素抵抗在許多 PCOS 患者卵巢功能紊亂發病機制中的作用導致了胰島素增敏藥作為輔助用藥或單獨用藥來誘導排卵。研究最廣泛的藥物是二甲雙胍。
研究報導，二甲雙胍作為一種促排卵藥物，可改善胰島素的敏感性，降低LH以及總睪酮和游離睪酮的濃度，增加 FSH和性激素結合球蛋白水平。隨後，非對照研究表明，糾正高胰島素血症對無排卵患者有益處，通過增加月經周期性，促進自發排卵，從而提高生育力。推薦二甲雙胍500 mg/d，口服，7~10d後可增加至每次500 mg，3/d。也可根據反應，調整為每次1000 mg，2/d。治療的最佳持續時間仍不清楚，但許多研究報導，使用2-4個月才有效。
大量二甲雙胍促排卵結局的研究都是小規模、非對照和簡單的病例系列。多數二甲雙胍治療後月經恢復的數據主要是來自肥胖高胰島素血症的 PCOS 患者。類似的，二甲雙胍誘導排卵的研究也主要是在肥胖婦女中進行的。
近年來，研究者主要關注妊娠期使用二甲雙胍的療效和安全性。PCOS患者的圍生期併發症發生率較高，如妊娠期糖尿病、先兆子癇和早產等。研究表明，二甲雙胍可以降低這些併發症的發生，但大部分是小樣本和非隨機化研究。儘管二甲雙胍可通過胎盤，但是否有妊娠毒性並沒有確切的證據，二甲雙胍在PCOS患者妊娠期的療效仍需進一步研究。
3.促性腺激素
外源性促性腺激素可成功治療抗雌激素藥物誘導排卵失敗的 WHO Ⅱ型排卵障礙患者。外源性促性腺激素自 1958 年以來已被廣泛用於治療無排卵性不孕症患者。
重組促性腺激素的開發也提供了機會來更清楚地闡述卵巢 E2 合成的生理學。在進一步的卵泡發育過程中，LH 和 FSH 發揮協同作用。LH 激活卵泡膜細胞內細胞色素P450 側鏈裂解酶和3β- 羥類固醇脫氫酶的活性將膽固醇轉化為雄烯二酮（AD）和睪酮（T）。FSH 誘導顆粒細胞內芳香化酶的活性將 AD和 T 轉化為雌酮和 E2。從膽固醇合成雌激素有兩種細胞（顆粒細胞和卵泡膜細胞）和兩種激素（LH 和FSH）參與，稱為「兩細胞-兩促性腺激素學說」。除了激活芳香化酶活性外，FSH 還可誘導 LH 受體，進一步增加顆粒細胞的FSH受體形成，促進DNA和蛋白質的合成。無排卵患者治療的臨床觀察也支持此觀點。
最近的研究已證實，LH 影響卵泡發育和妊娠的安全性及所需劑量。已確定 0.5～1 U 的起始水平足以對卵泡膜細胞提供最大刺激。
4.GnRH 脈衝療法
正常排卵女性中，GnRH脈衝模式隨月經周期的不同階段而改變，進而影響不同促性腺激素的合成和分泌。在黃體-卵泡過渡期間，GnRH每90～120 分鐘釋放 1次。這種低脈衝頻率，在血清低水平的 E2 和抑制素 A 作用下，有利於 FSH產生。在中卵泡或晚卵泡期，GnRH 頻率增加，有利於 LH 分泌。在黃體期，孕酮產生增強下丘腦阿片活性，進而減慢了 GnRH 脈衝釋放，這又有利於黃體卵泡過渡期的 FSH分泌。
現已證實，對於治療這類排卵障礙，GnRH 脈衝療法是一種有效、可信、安全的促性腺激素替代療法。由於RnGH脈衝治療期間，卵巢-垂體反饋系統完整，導致血清 FSH 和 LH 水平保持在正常範圍，故多卵泡發育和 OHSS 發生率低。因此，治療期間所需監測卵巢反應的次數較少。
GnRH 給藥靜脈途徑優於皮下注射。為了模擬GnRH 生理性脈衝釋放，可每 60～90 分鐘給予每脈衝 2.5～10μg 的 GnRH，初始劑量應較小以降低多胎妊娠發生。隨後劑量應增大到促排卵所需的最低劑量。GnRH 脈衝給藥可持續整個黃體期，直到月經來潮或至妊娠試驗陽性。或者，它也可在排卵後停用，黃體期使用hCG支持。
5.芳香化酶抑制藥
近年來，有學者建議使用芳香化酶抑制藥模擬CC 的作用。這種方法並非在下丘腦 - 垂體軸水平對抗雌激素的反饋作用，其目的是減少雌激素的合成量。芳香化酶抑制藥分別阻斷了AD和T轉化為E3和E2。增加了促性腺激素分泌，從而刺激卵泡生長。
早卵泡期給藥時，來曲唑能減少雌激素對垂體-下丘腦軸的反饋，從而導致促性腺激素分泌增加。這在猴子促卵泡發育的研究中已得到證實。隨後的小樣本臨床研究從月經周期第 3～7 天每天給予 2.5 mg來曲唑，結果發現，可成功誘導 CC抵抗患者排卵。因卵巢內雄激素積累可促進 FSH 受體的基因表達，故提出了來曲唑在卵巢的局部效應主要通過阻斷雄激素轉換為雌激素而增加 FSH 的敏感性。
6.阿片受體拮抗藥
研究顯示，內源性阿片肽通過抑制控制GnRH分泌的下丘腦脈衝發生器，在調節促性腺激素的分泌中發揮重要作用。在晚卵泡期和黃體期注射阿片受體拮抗藥納洛酮，可使血清LH水平升高。
納曲酮是口服類阿片受體拮抗藥，一些研究小組將其用於治療排卵障礙已取得不同程度的成功。其中，兩個小組並未觀察到 WHO I型排卵障礙患者血清促性腺激素水平的升高和排卵，可能由於性腺甾體激素能增強阿片類藥物對促性腺激素分泌的調控作用。其他小組則觀察到月經周期恢復正常。
在一項非對照研究中，22 名 CC 抵抗的排卵障礙患者經過納曲酮（有時聯合 CC 治療）治療後，有 19 名恢復排卵，12 名妊娠。月經來潮或黃體酮撤退出血第1天開始給予納曲酮，每次25 mg，2/d，持續至妊娠試驗陽性，如果無反應，則持續 21d，最高劑量為 100 mg/d。
本文內容由醫脈通節選自《生殖內分泌學》（科學出版社）部分內容。
原標題：無排卵患者，如何促排卵？常用藥物有哪些？