生物正交化學
Bioorthogonal chemistry
指能在生物體系中發生而且不幹擾內源生命過程的化學反應，生物正交反應使得對活體內的生物分子（如蛋白質、核酸、糖、脂等）的原位研究成為可能。
想像我們來到了一個黑漆漆、燈光很暗的操場，想要觀察人們都在做什麼運動，可以有什麼辦法？
同樣的道理，過去我們對於蛋白質、核酸等在活體細胞內部無法直接看到的「運動狀況」，科學家們也在想方設法，在不幹擾細胞正常生命過程的前提下去觀察和了解。因為一種物質在系統中發揮什麼作用，往往只能在生命系統中進行「原位」觀察。生命系統由生物大分子、代謝小分子、各種離子組成，它們相互交織，彼此作用。如果我們把這些物質單獨分離出來，還能否發揮作用、發揮的是不是原有的作用，往往就很難斷定了。傳統的生物學方法和技術在研究這些問題時往往困難重重，在這一過程中，基於化學思想的研究技術和幹預手段脫穎而出，由此產生了化學生物學(Chemical Biology)這一交叉學科。作為化學生物學的核心內容之一，這裡我將以推動生命科學研究的化學反應發展為例，展示化學與生物學是如何通過科學問題的研究，實現交叉合作。
生物正交反應的前世今生
提到化學反應，首先映入人們腦海的，可能是實驗室和工廠裡各種催化反應，也可能是植物葉片上、動物和人體內由大自然進化出的各種生化反應。
然而，有一類化學反應，它由科學家在實驗室內設計或開發，但可以在活體細胞等生理環境下進行，並且不與生命過程相互幹擾，被稱作「生物正交反應」（Bioorthogonal Reaction）。
「正交」一詞並不常見，是「互不幹涉」的意思。活細胞是一個非常脆弱的生命體系，向其中引入的化學反應需要適應常溫、常壓、水相和中性pH值等特殊的環境，並且不對其內部的生物分子造成損害或幹擾。
這是一個新興的活體生物標記-報告的方法，它利用生命體的生物合成系統，將某種特定的化學分子基團整合到目標生物分子上。
類似於給操場上夜跑的人們換上螢光跑鞋，這樣一來，科學家可以觀察活體生命系統內的一舉一動，而且不造成幹擾。
在這樣原則的指導下，化學家對生物大分子的了解經歷了合成——體外解析——體內標記的不斷演進過程。
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生物正交反應的提出和發展，使得我們能夠在活細胞內通過化學反應來螢光標記生物大分子，甚至實時地激活它們的功能，為生命科學的研究開闢了新的途徑。
說了這麼多，你也許更關心的是：當我們給生物分子穿上「螢光跑鞋」，會出現什麼神奇的變化？
首先，是我們可以看得更清楚了。生物正交反應與超分辨螢光成像技術的聯合使用，使得很多具有優異螢光性質的染料可被用來對生物大分子進行活體、動態、超分辨成像，推動了生物成像技術的進步。
其次，它將在癌症診斷和治療中大顯身手。
正是由於我們不斷掌握生物大分子（DNA、RNA、組蛋白等）的動態化學修飾原理，我們將有機會從這些大分子的化學修飾中解析生理、病理作用，從而實現對癌症的早期診斷。
例如我的導師、芝加哥大學何川教授，就通過高特異的酶促反應與點擊化學結合，實現了對5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）這一新型核酸表觀修飾的高選擇性標記、富集和檢測。
將來，我們可以對比5hmC在人體全基因組範圍中的分布和含量，找出健康人和癌症患者的差異，從而實現癌症的早期篩查。
而通過生物正交反應，我們可以把抗體和小分子藥物定點、高效地連接在一起，使得原來不能識別癌細胞的小分子藥物獲得靶向癌細胞的能力，精準「轟炸」癌細胞，而不是像傳統化療藥物那樣敵我難辨。
上述這些，都是目前學界已知的方向。在我看來，生物正交反應還將繼續推動甚至改變生命科學、醫學的研究模式，其背後所代表的創新理念，也一直在啟發和激勵著我不斷思考重要的科學問題與挑戰。
我們知道，DNA的檢測和測序，為生命科學研究和醫學診斷帶來了變革，但由於蛋白質不能夠像DNA那樣，通過聚合酶鏈式反應（PCR）進行擴增，蛋白質序列和含量的檢測是相對落後的。
而作為生物功能的主要執行者，蛋白質參與了幾乎所有的生命活動，生物體在遺傳及表觀遺傳水平的變化與調控，往往最終需要通過蛋白質水平的變化、翻譯後修飾及相互作用來實現。
因此，靈敏、精準的蛋白質檢測和測序技術，將為這類生物大分子的科學研究帶來革命性的影響，並推動人類健康的相關研究和疾病的檢測治療。
鑑於阻礙蛋白質精準檢測的根本原因之一，是其不能夠進行PCR擴增反應，我認為，藉助化學反應等手段實現蛋白質分子的直接擴增，是有望解決問題的潛在途徑。
2019年，正值《自然-化學》創刊十周年，雜誌主編在年初邀請我對化學領域未來所面臨的挑戰性問題加以評價。
因為我一直在思考「蛋白質PCR擴增」這一難題，就對該問題進行了評論。隨後，我進一步思考了解決這一科學挑戰的策略，並在此基礎上，完成了申請2019年「科學探索獎」的計劃書。