1999年，英國帝國理工的Jeremy Nicholson教授定義了代謝組學(metabonomics)。短短20年時間，代謝組學這一組學研究領域的後起之秀，已成為當下科研領域中的「明星」。近年來，代謝組學熱度不斷攀升，不僅越來越多的國內外科研團隊投入其中，同時也因其在精準醫學和相關健康領域的廣闊前景，受到臨床醫生、資本投資等團體的廣泛關注。
當前，我國代謝組學研究的發展情況如何?被業內寄予厚望的代謝組學與臨床的距離還有多遠?分析化學家與臨床醫生在代謝組學領域如何攜手並進?近日，儀器信息網編輯特別採訪了國內代謝組學領域的代表學者之一，中國科學院大連化學物理研究所許國旺研究員，深入了解他和他眼中的代謝組學。
中國科學院大連化學物理研究所許國旺研究員
陰差陽錯開始的代謝組學研究
許國旺課題組是國內最早開展代謝組學相關研究的團隊之一，在國內外代謝組學研究領域享有盛譽，殊不知他其實是陰差陽錯才走入這個研究領域的。1991年，許國旺在大連化物所取得分析化學博士學位並留所任職，從事分析化學相關研究。1995年，他獲得馬普(Max-Planck-Institut)研究基金前往德國Tuebingen大學醫學院工作。「當時，我想要從事與人體健康有關的研究，就決定去醫學院。」在德國，許國旺的研究方向是尿液中代謝產物跟人體健康之間的關係。1997年，他回到大連化物所繼續擔任題目組長，並把這個課題繼續了下去。
2002年一次偶然的機會，中科院上海生化細胞所的吳家睿研究員來訪。在交流過程中，「吳家睿跟我說，『國旺，你現在做的這個東西很時髦，叫代謝組學』，這是我第一次聽到這個名詞。」通過查閱相關論文，許國旺了解到，這是1999年帝國理工的Jeremy Nicholson教授提出來的一個新名詞。自己已置身其中，居然不知，「慚愧」!也是在2002年，在所裡的支持下，他的題目組名正式變更為「生物分子高分辨分離分析和代謝組學」。
從方法學到臨床應用
許國旺表示，代謝組非常複雜，高分辨質譜是目前代謝組學最常見的研究工具，但是做一次樣本分析，產生幾千到幾萬個信號，其中可能只有百分之幾被鑑定出來，建立高覆蓋度的定性定量分析方法是研究人員面臨的首要難題。此外，方法的重複性問題也是一大困擾，同一批樣品分兩次檢測，數據可能有差異；同一批樣品不同實驗室做，數據可能很不一樣。
最初，因為分析化學的專業背景，課題組主要的工作放在方法學上，先後研究了數十種代謝組學方法。其中，最具代表性的就是團隊提出並發展的擬靶向代謝組學方法。
許國旺提到，代謝組學分析的主要策略有非靶向和靶向兩種：非靶向，具有覆蓋面廣的優點，可通過高分辨質譜獲得豐富的代謝組學信息，但是數據複雜、重複性差；靶向，是傳統質譜定量的金標準，利用三重四級杆質譜，穩定性高，但是通常只能檢測已知的化合物，覆蓋度低，難以分析未知組分。「所以最初我們就設想，能不能將這兩種方法的優點結合起來，這樣就可以實現非靶向方法的高信息量以及靶向方法的高靈敏度和高數據質量的有機結合。」
由此，2012年，許國旺團隊首次發表擬靶向代謝組學的概念，該方法結合了傳統的靶向和非靶向方法的優勢，在方法建立時，用高分辨質譜獲取代謝物的離子對信息，而在實際樣品分析時採用靶向的多反應檢測(MRM)方式測量代謝物的豐度，該方法覆蓋度高、線性和重複性良好，而且不需要標樣來限定檢測的代謝物。在接下來8年時間，許國旺團隊進行了不斷摸索和拓展，不僅開發了相應的自動挑選離子對的軟體，還將該方法從代謝組學拓寬到了脂質組學。近期，許國旺團隊還將該方法進行了系統總結和提升，相關結果形成範本發表於2020年6月的《自然-實驗手冊》(Nature Protocols)。現在，這種擬靶向的思路和方法，已被更多研究團隊採納和拓展。
除了大量的方法學研究之外，許國旺也表示，僅僅研究出方法，沒有應用也不行。代謝組學是一個生命科學研究的基礎平臺，最重要的一個應用方向就是在臨床領域。為此，許國旺團隊與臨床醫院開展了多方合作，將團隊的代謝組學平臺與臨床需求緊密結合起來，做了大量的研究。
代謝組學需要強強聯合
談到代謝組學在臨床中的應用，可謂是當下最火熱的研究領域之一。作為幾大組學中最年輕的成員，相較於基因組、蛋白組，人們對代謝組重要性的認知要晚一些。代謝組處於基因調控網絡和蛋白質作用網絡的下遊，代表了生物動態系統中最下遊的階段。代謝組學研究的是生物體內分子量小於1500的小分子代謝物組成的時空變化。相較於其他的組學，代謝組學反映了在生命體中已經發生的事件，因此能夠更準確提供的是生物學的終端信息，這也使得代謝組學與臨床的距離更接近。「基因組可以告訴我們基因發生了什麼變化，但是基因出問題，人不一定一定發病；相反，一旦代謝異常，那麼疾病肯定要發生了或已經發生了。」
如何將代謝組學平臺與臨床需求緊密結合起來，許國旺表示，第一，可以在代謝層面做疾病分型；第二，可以做潛在的疾病標誌物的發現；第三，做代謝重編程研究;第四，就是通過研究代謝異常，找到新的治療靶點。在這些方面，近年來，許國旺和大量臨床團隊展開合作。
比如，許國旺與鄭州大學第一附屬醫院合作，就成功揭示了慢加急性肝衰竭的代謝重編程機制，並找到了通過代謝幹預治療肝衰竭的新方法。「這是一個非常讓人振奮的例子，代謝組學在實際的臨床治療中起到了作用。」許國旺介紹，慢加急性肝衰竭是一種死亡率非常高的疾病，肝移植是最有效的治療手段，但肝源有限。而這次的合作研究，通過代謝組學的方法，找到了慢加急性肝衰竭的異常代謝特徵，並據此提出了新的治療方案。「我們找到了這個代謝異常，臨床醫生餘祖江教授一看，就找到了一種原來應用於心臟病治療的藥物-脂肪酸氧化抑制劑：曲美他嗪，可以用來幹預這個異常。」在鄭大一院，這個新的治療方案一直在做臨床試驗，從結果來看，曲美他嗪顯著改善慢加急性肝衰竭患者的臨床預後，3個月的總體死亡率明顯降低。
「在代謝組學領域，合作是非常必要的。」許國旺強調，每個團隊都有自己擅長的領域，對於臨床的問題，一定需要臨床的醫生參與進來。據統計，近5年，有超過60個醫院曾與許國旺的代謝組學平臺進行聯合研究，其中很多都是全國很有名的三甲醫院，如上海的瑞金醫院、東方肝膽醫院等等。除此之外，他也同很多其他的相關機構展開了深入合作。
最近，許國旺也和島津展開合作，建立了代謝組學創新實驗室。許國旺表示，自1996年開始，他與島津一直保持著良好的合作關係，雙方關於科研創新、人類健康等方面的理念是一致的。去年10月，島津在中國成立創新中心，聚焦臨床診斷、科研與組學、營養與安全、生物與製藥、環境與能源五大行業，加速科研成果孵化，進一步加深了和中國科學家之間的合作。創新中心聚焦的領域，與許國旺的研究領域不謀而合，也使得本次合作得以開展。
談到未來的合作，許國旺提到，代謝組學是一個冉冉升起的朝陽行業，也是質譜儀器未來應用的重點，但在實際的使用中，現有商業化儀器很難滿足需求。在許國旺的實驗室，經常需要對國外進口的先進儀器進行改造，並開發新的方法。通過合作，許國旺希望能與島津一起，開發更適合於代謝組學和臨床使用的質譜硬體或方法。另一方面，在應用領域，雙方也將合作選擇1-2個臨床項目開展合作，希望能夠最終轉化為臨床可用的試劑盒，真正應用在實際中去。
代謝組學：在解決臨床問題中有無限潛力
從最初時髦的新名詞，到現在生命科學乃至臨床研究中的大熱點，代謝組學只用了短短的20年。「我們確實看到了這種趨勢，代謝組學的研究正以指數型上升。」近些年，代謝組學在國內熱度空前，許國旺近期曾做過統計，使用質譜做代謝組學相關的論文數目，中國目前已經在世界範圍內居於首位。代謝組學相關研究隊伍，近年來在國內也越來越多。無論從科研群體規模、發表論文數量還是申請項目數量等方面看，代謝組學在國內確實「火了」，預示著一個快速的發展。
近幾年，代謝組學在解決臨床實際問題的時候顯示出了很高的潛力，這也使得臨床領域對代謝組學非常關注，許多醫院都將代謝組學作為一個基礎研究平臺在建設。許國旺表示，一方面，醫生們希望能夠使用代謝組學的研究方法，發現並建立一些新的診療方法，使患者受益；另一方面，對於一些傳統的生化指標，如胺基酸、肉鹼、維生素D、同型半胱氨酸等，通過靶向的方式來進行高通量的常規臨床檢測。
許國旺形容代謝組學正處於「青少年階段」，我們看到了其發展的無限潛力和迅猛的上升勢頭，但是作為一個年輕的學科，它也面臨著許多要解決的問題。除了方法學上還面臨的一系列難題之外，如單細胞、少量細胞、極少量組織、大批量臨床樣本分析等；面對臨床，代謝組學還要解決如何滿足臨床醫生需求，通過溝通合作，真正能使代謝組學的研究結果去解決臨床實際、實現轉化等問題。
許國旺表示，代謝組學的研究和真正的臨床應用實際上是兩個不同的概念，有不同的關注點。代謝組學研究的重點在於發現和創新，我們通過代謝組學找到新的疾病標誌物或治療靶點，再把這些獲得的信息提供給臨床專家。但是什麼樣的臨床信息更重要、得到的信息如何用，臨床醫生更有發言權。將臨床問題轉化為代謝組學科學問題，以及將代謝組學成果轉化為醫院實際可以應用的技術方法都需要做很多工作。雖然從整體上來說，代謝組學現在還沒辦法像基因組學那樣很成熟地應用在臨床服務中，但另一方面，也讓人看到了非常美化的前景，並取得了一些與臨床緊密結合的成果。如現在已經在臨床中很普及的新生兒代謝疾病篩查，就是代謝組學在臨床中應用最成功的案例。
後記：
在採訪中，許國旺一直在強調實際應用的重要性。他認為，如何將臨床問題通過代謝組學研究，轉化為實際能讓病人受益的東西，是代謝組學研究的關鍵。「科研最後還是要落地到實際中去，這才是我們的終極目標。」
關於島津中國創新中心
島津中國創新中心成立於2019年10月，是島津製作所全球範圍內的第四個創新研發中心，是基於2015年10月成立的島津中國質譜中心而建立的，其定位為攜手用戶研發最尖端的應用與技術、迅速應對用戶的需求及法規的變化、基於市場需求開發新的系統三個方向。島津希望通過全球創新中心的設立，使島津的服務、產品更加系統化，從技術到產品整個過程中都可以給客戶提供更多的幫助，成為科學家成果轉化的加速器。
島津公司成立已有144年，而創新始終是公司發展的基礎。在一份第三方的數據統計中，島津公司在擁有專利數量方面在業界位居全球第二位。而且，2002年島津公司的田中耕一榮獲了諾貝爾化學獎，開創了公司研究人員獲獎的先河。如今，在面臨新的發展機遇之時，島津公司希望與中國廣大用戶合作、共同為國家、社會、經濟等發展貢獻力量。