原創 朱石生 讀庫
按：新冠肺炎在世界各地繼續蔓延，還沒有停息的跡象，許多人在期待相關疫苗早日問世，但研製疫苗並非那麼簡單。
讀庫「醫學大神」系列的作者朱石生老師，專文介紹從B肝到新冠的疫苗研發過程，展現人類在面對疫病的困難和智慧之光。
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歪打正著：B肝病毒的發現美國醫師布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg，1925-2011）是1976年諾貝爾生理學或醫學獎得主，被譽為「拯救最多肝癌病人的人」。1950年代，他還是個醫學生的時候就在想一個問題：為什麼傳染病的傳播並非人人平等？
生活在同樣的環境下，面對同樣的傳染病，有些人感染，有些人卻不感染。於是他構築了一個假說：每個人血液裡的蛋白質形態不完全一樣。這些不同的蛋白質結構，讓人對傳染病有不同的抵抗力。
他把這當作博士研究課題，決心找到這種特殊的蛋白質。1950年代，為了採集不同人種的血清樣本，他跑遍亞非歐，把不同族群的血樣帶回實驗室，分析血清裡的蛋白成分。
人類血清白蛋白結構示意圖。藍紫色的細線是肽鏈，也就是連接成串的各種胺基酸。肽鏈必須形成某種三維結構才可能發揮作用，常見的一種三維結構是捲曲成螺旋狀，稱為阿爾法螺旋。圖中褐色部分就是肽鏈捲曲這種螺旋結構之後的示意圖。圖源：維基百科
分析思路是這樣的：他知道血友病人需要反覆接受輸血，於是會接觸到各種人的血清蛋白，而血友病人自身的免疫系統發現外來蛋白，會認為是一種抗原，進而產生一套對應的抗體。這種配對的抗原和抗體，外部形狀能完美嵌合，嵌合之後產生的沉澱物，用染色劑去處理，會有不同的染色後果，根據這種染色變化，就可以分析抗原和抗體的生物學特性。
經過幾年的研究，他發現所有人的血清裡都有一種β脂蛋白，而這種脂蛋白似乎就是他想尋找的特種蛋白質，因為他似乎看到一種傾向，就是不同的族群，這種β脂蛋白似乎會有不同的形態特點。不過，這只是一種初步的猜測，是不是確實如此，需要檢驗更多的樣本。於是他讓助手繼續用這種β脂蛋白跟來自世界各地的血液樣本做測試。
正常情況下，這種β脂蛋白跟別人的血清相遇，產生的沉澱物會被一種叫作蘇丹黑的染料染成深藍色。但有一天，某個樣本的沉澱物卻沒有出現這種藍色。助手嘗試不同染料，發現這種沉澱物能被偶氮胭脂紅染成紅色，這說明該樣本具有某種與眾不同的蛋白質，或者說，一種與眾不同的抗原。
抗體與抗原的配對示意圖，每一種抗體只能與特定的抗原結合 圖源：維基百科
布隆伯格查看了樣本來源，這份血清的主人是遠在澳大利亞的一個毛利土著，於是布隆伯格把這種抗原叫作澳大利亞抗原，簡稱澳抗。
那麼，這是不是毛利人特有的什麼蛋白？憑一個案例不能下結論。布隆伯格以這種反應作為新的出發點，順藤摸瓜，繼續調查，發現有不少白血病人的血液裡也會出現這種屬性的沉澱物，就是說，這些白血病人的血液裡也有這種特殊抗原。
看來這種抗原不是那位毛利人特有，而是跟白血病的發病有關。如果能證明這一點，今後一個嬰兒剛生下來，我們就可以檢查他的血液裡是不是有這樣的抗原。如果有，就意味著他將來很可能會患白血病。這對診斷有價值，甚至可能對治療和預防也有價值。
根據統計，唐氏症候群的患兒後來患白血病的概率很高，所以布隆伯格追蹤觀察一批唐氏症候群患兒的血清，試圖證明澳抗跟白血病存在必然關聯。那個年代，唐氏症候群患兒會集中在精神病院或者療養院接受護理。布隆伯格在一個大型精神病院檢測了一批唐氏症候群患兒，發現澳抗陽性率高達30%。
這符合他的假說：唐氏症候群患兒有澳抗，所以容易出現白血病。好像可以出論文了？
布隆伯格沒有立即下結論。他給自己提出的下一個問題是，所有唐氏症候群患兒的澳抗陽性率都這麼高嗎？
他繼續在不同場合給唐氏症候群患兒做檢測，結果卻很不一樣。在大型精神病院裡的患兒，澳抗陽性率固然很高，但如果是在小型家庭式療養院裡寄養的患兒，陽性率會下降到10%，如果患兒住在自己家裡，陽性率則只有區區1%。
這些數據讓他開始質疑自己的假說。如果澳抗是先天攜帶的特殊抗原，那麼後天的生活環境幾乎不可能改變它的出現概率。而歷史上，大型醫院裡常常發生交叉感染，這些大型精神病院裡的患兒大量出現澳抗陽性，難道是因為一種能傳染的疾病？
為了持續追蹤澳抗的屬性變化，他定期給作為研究對象的唐氏症候群患兒複查。最近一輪複查中，一名十二歲患兒的澳抗是陽性，但記錄說明早先他的澳抗是陰性。
這就完全推翻了先天體質的理論。如果是先天決定的特異蛋白質結構，應該是生下來就有，不會等到十二歲才出現。這男孩十二歲才出現澳抗，最可能的原因是最近他患上了某種傳染性疾病。
他給男孩做傳染病篩查，果然發現這男孩患有肝炎。
恰好這個時候，實驗室裡的一個助手維爾納（Barbara Werner）提供了有力證據。維爾納從項目一開始就自願充當實驗對象，但她那時檢測澳抗陰性，所以她是作為對照組提供血樣。最近因為不舒服去看病，檢查發現她患了肝炎。回到實驗室複查，布隆伯格發現維爾納的澳抗轉成了陽性。
這麼看，這種特殊血清抗原，不是白血病的表現，而是肝炎的表現。
這打破了他追求十幾年的假說，但是他立刻意識到，能找到肝炎的病因，意義更為深遠。全球有上億人患肝炎，而其中許多人最終會轉變成肝癌。這樣的疾病，對人類的危害比白血病更大，能在這方面有突破，對醫學發展的意義也就更大。
1965年，布隆伯格把研究結果發表之後，全世界的科學家都明白這個發現的潛在意義，於是紛紛設計實驗，試圖證實澳大利亞抗原跟肝炎的關係，很快就積累了許多間接證據。最後，1970年，英國生物學家戴恩用電子顯微鏡觀察澳抗陽性血清，看到了特徵性的病毒顆粒。
電子顯微鏡下的B肝病毒。圖源：據維基百科圖修改
接下來他直接在肝炎病人的肝細胞裡看到同樣的病毒顆粒，這就是B肝病毒。而布隆伯格發現的澳大利亞抗原，後來我們都知道了，那是B型肝炎病毒的外殼蛋白。
那以後，澳抗的名字就變成了B肝表面抗原。
明白這一點之後，美國雅培公司探索出一種測試方法，用來檢測獻血人的是不是感染了肝炎。這可以避免帶病毒的血液進入血庫，於是大大減少了輸血導致的肝炎。
十年之功：傳統B肝疫苗發現B肝病毒讓人們興奮，是因為，通常來說，知道了原因就可能找到治療方法。但人們很快發現，病毒比細菌要難對付得多。1930年代我們就有了殺菌的磺胺藥，1945年青黴素進入市場，那以後細菌感染的治療不再是什麼難題。可是對於病毒，別說是1960年代，如今二十一世紀了，能在體內有效殺死病毒的藥物依然寥寥無幾。
既然沒有治療藥物，能不能用疫苗預防？天花也是病毒感染，也沒有藥物可以治療。但在1960年代，憑藉牛痘疫苗，人類已經幾乎從地球上消滅了天花。如果能開發出B肝疫苗，我們也有可能控制住B型肝炎。
詹納找到的牛痘疫苗，讓我們能消滅天花，但那是利用天然病毒的近似抗原，是沒法重複的特例。我們後來能人工製造疫苗，是因為十九世紀末葉法國科學家巴斯德的一個重大發明，基本原理就是是用各種方法（加熱、脫水、氧化、迭代培養等等）處理致病微生物，讓它們的毒性減弱（減毒處理）。
用這種毒性減弱的微生物給人接種，不會讓人真的生病，卻能在人體內激發一套免疫反應。於是人體就獲得了針對這種微生物的免疫力。這段故事，詳見「醫學大神」之《天花舊事：詹納與牛痘接種》和《天縱之才：巴斯德與人工疫苗》。
在巴斯德之後，技術細節有一些改進，比如可以把微生物殺死（而不是減毒）做疫苗，或者只用微生物的一些殘片，比如膜上的一個結構特殊的蛋白質，也能激發免疫反應。這是因為，人體免疫系統尋找致病微生物的時候，並不需要看到微生物的整體，只需看到這些微生物的一個特徵標誌就行。這就像在戰場作戰的時候，士兵不需要知道對面壕溝裡的人是張三還是李四，他只要看到對方穿著敵軍軍服就可以開槍。
默克公司名下的默克學院，有一位病毒學家叫作希勒曼（Maurice Ralph Hilleman，1919-2005）。希勒曼看到B肝表面抗原的報導，結合以往的疫苗研發經驗，就有一個想法：B肝表面抗原是病毒的一個殘片，這是B肝病毒的一種特殊標誌，那就有可能可以用來做疫苗。
B肝病毒與表面抗原示意圖。圖源搜狐
1971年，希勒曼和同事們開始做這種嘗試。他們的目標是要找到一種方法，可以把B肝表面抗原從病毒身上剝離，然後在混合液裡去掉病毒的基因載體DNA以及其他附件，只保留外殼上面的那個表面抗原。B肝病毒能致病是因為它內部的DNA。它的外殼是沒有致病能力的。所以只要能提取純淨的B肝表面抗原，它具有的特徵蛋白結構依然可以激發免疫反應，同時又不會讓人生病。
他們研究近十年，最後找到的方法是用蛋白酶、尿素和甲醛來處理B肝病毒，這樣就能把病毒的外殼蛋白給剝離。然後再用高精度的過濾篩選方法，從混合液裡去除殼蛋白之外的其他成分，成功開發出第一代B肝疫苗，1981年進入市場。
超乎想像：基因時代的疫苗研發這種疫苗效果很好，但其中的B肝表面抗原只有一個來源：肝炎病人的血清。這就讓人感覺不放心。實際上，希勒曼的B肝疫苗確實曾經被指控傳播了愛滋病。這是因為，當時希勒曼是從同性戀者和靜脈用藥的吸毒人群裡尋找肝炎病人。這兩類人都特別容易罹患各種病毒性傳染病，包括肝炎和愛滋病。但是希勒曼研發B肝疫苗的時候，醫學界還不知道愛滋病這種東西。
1981年，正好是第一代B肝疫苗獲得上市許可的時候，愛滋病被鑑定出來，於是很多人指責希勒曼製作的疫苗導致了愛滋病傳播。管理部門響應輿論，對這種疫苗做了檢驗，證明希勒曼是無辜的。他們的過濾法可以去除一切病毒，包括愛滋病毒，所以他們製作的疫苗不會導致肝炎，也不會導致愛滋病。
但是，擔心的人還是繼續擔心，覺得從病人血清裡獲得疫苗素材太危險。生產廠家也有自己的憂慮，隨著B肝疫苗的推廣，患B肝的病人或許會越來越少，那麼就會越來越難找到帶B肝病毒的血清做原料。
理論上說，在實驗室裡培養微生物是另一種方法。比如流感病毒可以用雞胚培養。但是每種病毒要求的培養基不一樣。那個時候，醫學界還沒找到培養B肝病毒的可靠方法。
當然，希勒曼的疫苗，需要的不是完整病毒，而只是它的外殼殘片，就是叫作B肝表面抗原的那個東西。如果我們不能培養完整的病毒，能不能想辦法培養這個外殼殘片？
這種想法本來近乎天方夜譚。用一個比喻來說，這就像有人跟你說他養雞養不活，所以吃不到雞腿，然後你跟他建議說：「那你能不能別養雞，只養雞腿？」
但是1980年代出現的基因工程技術，讓我們真的可以做這樣的事：生產出純淨的B肝表面抗原，也就是B肝病毒的外殼蛋白。僅僅是外殼，不含病毒本身。
怎麼做到的？原理其實並不複雜。所有生物體內的蛋白質都是在基因指導下合成的，包括B肝表面抗原這樣的蛋白質。我們要做的就是，第一，找到控制生產B肝表面抗原的那段基因；第二，找一個代孕生物，讓它按照這個基因的指導來生產蛋白質。這麼產生的蛋白質就是B肝表面抗原。這是純粹的病毒外殼蛋白，沒有病毒核心的DNA，不會導致肝炎。另外，因為現在我們是用代孕生物來生產這種蛋白，不需要從病人血清裡採集原料，也就不用擔心會有其他細菌或者病毒的汙染。如果我們能這樣生產B肝疫苗，安全性就可以大大提高。
什麼樣的生物可以做代孕生物？說起來很家常，最佳選擇就是酵母菌。把找到的那段基因用化學方法嵌入一種叫作質粒的細胞器裡，再把這樣的質粒植入酵母菌體內。這種酵母菌的基因裡嵌入了B肝表面抗原的片段，它肚子裡的核糖體就會根據這段基因的指導，不斷生產出B肝表面抗原，這就是做疫苗的原材料。酵母菌雖然小，但是繁殖速度非常快。把它們放到幾米高的培養罐裡培養，很快整個大罐裡就都擠滿了這樣的酵母菌。所以大量生產不是問題。這就是第二代B肝疫苗，1986年獲得FDA批准。
現在的B肝疫苗都是利用基因工程技術生產的。圖源：shenjingyys.com
在掌握基因工程技術之前，要開發針對某種微生物的疫苗，我們必須用各種物理或者化學方法處理這種微生物，試試看哪種方法能讓微生物減毒，或者通過一代又一代的培養，等待微生物變異，從變異的後代裡面尋找低毒株。這樣的做法，碰運氣的成分很大。用一個比方來說，就好像是把樂高玩具放在一個黑箱裡，再端起來用力搖晃，讓樂高在碰撞中拼出不同的組合，然後我們從裡面選出我們需要的形狀。
基因工程技術讓我們能直接檢視所有基因，分析這些基因的功能，然後有針對性地處理它們。這就像是把樂高從黑箱裡拿出來，按照需要精確拼裝。
每一種致病微生物的基因都有很多片段，能控制不同蛋白質的生產。其中有些蛋白質是讓我們生病的關鍵成分，有些則只是裝飾成分或者冗餘成分，沒有致病能力。比如霍亂弧菌，它有三個特徵性的蛋白質，分別叫作A1、A2和B。
其中A1和A2有致病毒性，B是無毒的附屬成分。藉助基因工程技術，我們可以敲掉控制生產A類蛋白質的那些基因，只保留控制生產B類蛋白質的基因。這麼處理過的霍亂弧菌做疫苗，能激發我們需要的免疫反應，卻不會導致疾病，這就很安全。一種叫作CVD103-HgR的霍亂疫苗就是這麼製作的。
除惡揚善：更高效，更安全剔除致病基因片段可以叫作除惡。基因工程技術不僅可以除惡，也可以揚善，就是挑選優質基因片段。「優質」的標準是，這段基因指導生產的蛋白質，沒有致病力，卻能激發最有效的免疫反應。人類乳頭瘤病毒疫苗（HPV疫苗）是這種技術的實例之一。
人類乳頭瘤病毒是最常見的性傳播疾病，跟很多皮膚黏膜疾病有關，比如宮頸癌、陰道癌、生殖器疣等等。人類乳頭瘤病毒的亞型非常多，其中能經性行為傳播的就有近四十種。目前最常用的兩種疫苗，針對的是6、11、16、18這四種危害最大的亞型，所以叫作四價疫苗。後來的疫苗針對的亞型增加，這個「價」前面的數字也就相應增加。
九價HPV疫苗，圖源新華網
人類乳頭瘤病毒的外殼由兩種蛋白質構成，其中一種叫作L1的蛋白質佔了83%。L1蛋白質被生產出來之後會自動扎推，然後摺疊成病毒外殼的形狀，看起來就跟一個真的病毒差不多。這樣的習性對於疫苗開發非常有利，因為它看起來很像完整的病毒，這就會激發強烈的免疫反應。但它實際上是個空殼，沒有致病能力，用這樣的蛋白空殼做疫苗，效果好，卻又很安全。
因為這樣的優勢，免疫學家特意給這種高仿真的蛋白外殼起了個名字，叫作類病毒顆粒（virus-like particles, VLP）。人類乳頭瘤病毒的L1蛋白質，就是一種能形成類病毒顆粒的蛋白質。有這樣的特性，我們自然應該充分應用。生物學家把負責生產L1蛋白的基因植入酵母菌或者昆蟲細胞裡，讓它們代孕生產出L1蛋白質。
這些蛋白質一旦被生產出來，就自發形成一個個病毒外殼蛋白。有了這樣的蛋白質空殼，再加上一些輔劑，就能激發有強烈殺病毒能力的抗體。目前在使用的人類乳頭瘤病毒疫苗就是這麼生產出來的。
這些技術都是利用某種代孕微生物替我們生產特定蛋白質，然後用這種蛋白質做疫苗。我們能這麼做，是把特殊的基因片段（比如控制生產L1蛋白的基因片段）植入代孕微生物體內，利用代孕微生物的核糖體「列印」出我們需要的蛋白質。後來有生物學家想到，核糖體是生物共有的東西，人體細胞自己就有核糖體。那麼我們是不是可以跳過代孕微生物這一步，直接利用人體自己的核糖體？
要做到這一點，關鍵在於把那個特殊基因片段送入人體細胞裡，這就需要有個載體做運輸工具。一番探索之後，發現病毒就可以拿來做載體。我們可以選相對無害的病毒，比如腺病毒，再用基因技術敲掉它的一些基因片段，讓它絕對不可能讓人生病，然後把特殊基因（比如L1控制基因）拼接到腺病毒身上。
這樣處理過的病毒進入人體之後，有能力進入細胞，但不會導致疾病。而他們攜帶的那段基因卻會被人體細胞的核糖體解讀，然後列印出我們需要的蛋白，比如L1蛋白。這就可以激發出對應的免疫反應。
再後來，研究發現，其實連病毒載體都不是必須的。某些種類的基因片段，直接注射進肌肉裡之後，它們會自己鑽進人體細胞，於是被核糖體解讀和「列印」。這種類型的疫苗被叫作基因疫苗。
光速仍嫌慢：新冠疫苗研發現狀病毒載體疫苗和基因疫苗都是從病菌或者病毒的基因裡截取一個片段，這樣的片段對人無害，卻能激發有效的抗體，理論上說很理想，只是因為具體實施的技術要求高，直到2019年底都還處於動物實驗階段，但2020年的新冠病毒疫情讓人們大幅度調整了戰略。
新冠病毒跟薩斯病毒雖然都屬於冠狀病毒，但兩者的病理特點卻非常不一樣。薩斯能被消滅，是因為它在潛伏期沒有傳染性，而一旦發病就有很容易識別的症狀，比如體溫升高，於是我們能有效地識別出病人，及時阻斷傳播鏈。新冠病毒感染早期症狀不明顯，甚至很多人感染全程都毫無症狀，但無症狀的感染者卻有傳染性，這就意味著這種病毒非常不可能從地球上消滅。
所以，世界各地的科研機構都在全力以赴研發新冠病毒疫苗，為了加快研發速度，連FDA也放寬了一些傳統的倫理要求。目前有近五十種新冠疫苗項目在緊鑼密鼓地進行，各種疫苗研發技術，包括最尖端的病毒載體技術和基因注射技術都有機構在嘗試，有些已經進入臨床一期實驗。
正在研發新冠疫苗的中國企業與疫苗類型（據北京商報，截至2020年3月18日）
中國康希諾公司採用的是病毒載體技術。新冠病毒要入侵人體細胞，靠的是蛋白外殼上一種形狀特別的刺突蛋白（S蛋白）。我們需要做的是找到生產刺突蛋白的基因片段，把它截取下來，用基因工程技術拼接到腺病毒的基因裡，然後把這樣的腺病毒注入人體。
腺病毒帶著這種基因片段進入人體細胞，核糖體就會根據這段基因列印出刺突蛋白——僅僅是那個刺突，沒有完整蛋白外殼，更不會產生病毒內部的RNA，這樣的蛋白殘片對人體無害，但因為它是人體免疫系統沒見過的外來蛋白質，免疫系統照樣會發起攻擊，製造出針對這種刺突蛋白的抗體，於是可以把入侵人體的病毒消滅掉。
法國巴斯德研究院採用的是類似的技術，但他們是利用現有的麻疹疫苗。麻疹疫苗是用真正的麻疹病毒減毒之後製作，因為經過減毒處理，就不再有致病能力。這樣的疫苗使用多年，安全性早已得到確認。巴斯德研究院的研究者把刺突蛋白基因片段組合進麻疹疫苗裡，讓它們把這段基因帶進人體細胞，就可以激發我們需要的抗體。
這個做法若是成功，就可以利用各個廠家現有的設備，因為麻疹疫苗是很多廠家都在持續生產的。目前這個疫苗在小鼠實驗裡能激發抗體，接下來還有許許多多的步驟需要完成。如果實驗結果理想，大約二十個月之後可以獲得認證，之後需要解決的，就是量產和運輸問題了。
美國麻省的摩登那藥業（Moderna）正在研發基因疫苗，就是直接把控制刺突蛋白生成的基因片段注入人體。他們從2020年3月16日開始做早期臨床測試。這個測試只是初步檢驗人體安全性，並證明注射這樣的基因片段確實能激發人體免疫系統產生抗體。
但是，激發出抗體並不保證能在人體裡控制住病毒，某些時候，抗體甚至會加速病毒的擴散。在菲律賓暴發登革熱的時候就曾經發現這種逆反現象，術語叫作抗體依賴性增強機制（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，縮寫ADCC）。所以看到一種候選疫苗能在實驗對象體內激發抗體，並不等於這種抗原必定能控制疾病。摩登那的這個疫苗要真正獲得批准，還需要做很多實驗，證實有效性和安全性，探索適合劑量，觀察特殊人群（老年或是幼兒）的反應等等。摩登那預計需要十八個月才能完成研發。
即使摩登那的這種疫苗獲得批准，進入量產也需要時間。基因疫苗是一種全新技術，世界上任何疫苗生產廠家都沒有現成的生產設備，需要從零開始學習技術，建立生產線，如果運輸有特殊要求，還需要建立專用的運輸網。
為什麼研發新冠疫苗需要這麼長時間？
其實，對於疫苗研發，二十個月已經可以算是光速。一般情況下，一種新疫苗的開發周期是十到十五年。疫苗跟藥物一樣，需要證實有效性，也需要觀察毒性。急性毒害相對容易發現，有些慢性毒性則需要很長時間才能觀察到。為了防止誤傷人類，早期都只能用動物做實驗，然後才是更為慎重的人體試驗階段。藥物只用在病人身上，疫苗卻要用在健康人身上，而且理論上應該是全民接種，所以涉及面要比藥物大得多，安全性的檢驗也就必須更加嚴格。
新冠病毒疫苗研發困難，還有一個原因，就是這課題太新。
薩斯之前，傳統的冠狀病毒只會導致感冒這樣的輕微疾病，所以沒人試圖研發針對冠狀病毒的疫苗。2003年薩斯暴發，曾經有機構緊急研發薩斯疫苗，但幾個月之後薩斯疫情平息，野外已經不再有薩斯病毒，對疫苗的需求不復存在。中東呼吸症候群也是冠狀病毒導致，但根據世界衛生組織報告，這種病毒人傳人的可能性「極低」，相對而言風險也不是太大，於是研究人員就把視線轉向了更緊迫的項目。
這次新冠暴發，我們僅有的知識積累就是薩斯和中東呼吸症候群病毒的研究所得。跟其他病毒（比如流感病毒）相比，這樣的知識積累談不上豐富，但也不是一無所知。就疫苗開發來說，我們知道新冠疫苗身上有一種東西很能製造麻煩，就是聚糖。本來病毒結構特別簡單，基本上就是一層蛋白殼包著肚子裡的遺傳物質（DNA或者RNA）。
但病毒入侵宿主之後，在宿主的免疫系統試圖消滅病毒時，病毒的變異過程會讓它們產生出一些逃避免疫系統攻擊的本事。聚糖就是這樣產生的。一些病毒感染宿主之後，除了能劫持宿主細胞的核糖體來製造蛋白外殼，還能劫持宿主細胞的某些酶類，給自己的蛋白外殼添加一個附加成分：聚糖。
為什麼這樣的聚糖能製造麻煩？
因為免疫系統發動攻擊的時候，必須確保攻擊對象是病毒而不是自己主人的細胞。能有這樣的準確性，是因為免疫系統產生的抗體都有特別的三維結構，可以跟病毒蛋白外殼上的某種三維結構準確嵌合，就像一把鑰匙配一把鎖。
這樣的三維結構識別是精準攻擊的關鍵。如果病毒蛋白外殼有太多的聚糖，就會干擾抗體的識別過程。用一個比方，病毒外殼的特徵蛋白就像一顆灌木，那些聚糖就像亂草。灌木周圍亂草越多，我們就越難發現掩埋在裡面的那叢灌木。
更可惡的是，這些聚糖的外形並不是固定不變的。病毒蛋白外殼上有幾十個可以讓聚糖停留的位點，但聚糖只有跟外殼蛋白聯接的時候才會固定下來，否則它們的結合位點隨時可以變動，也就是說，這堆雜草的外形會隨時改變。
目前研發的新冠疫苗，攻擊對象都是新冠病毒蛋白外殼上的刺突蛋白。這樣的疫苗如果成功研發出來，注射給人之後，會激發出一套抗體，這些抗體有特殊的三維結構，能跟新冠病毒刺突蛋白的三維結構精準嵌合，這就讓刺突蛋白不能去欺騙人體細胞膜上的血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體，於是失去感染能力。
但所有冠狀病毒的蛋白外殼都有大量聚糖結合位點，比其他病毒多得多，新冠病毒外殼上豐富的聚糖，很可能讓抗體難以正確識別那些刺突蛋白。
能感染人類的冠狀病毒有七種，包括薩斯病毒和中東呼吸症候群病毒，但迄今我們沒能開發出針對冠狀病毒的疫苗，這些聚糖的幹擾是一個很重要的原因。從現有經驗看，新冠病毒的研發會遭遇很多難題，並不是說投入人力物力就必定成功，有可能耗費無數資源，最終還是沒法開發出有效的新冠疫苗。
另外，新冠病毒是RNA病毒，這種病毒變異非常快，那麼從理論上說，就算疫苗研發成功，也可能幾個月之後新冠病毒就變異出新的株型，於是現有的疫苗不再有效。
無方之法：群體免疫
萬一無法開發出疫苗，或是疫苗的更新趕不上病毒的變異，我們的最後一道防線就是群體免疫。
群體免疫是一種自然存在的現象，它指的是，一個群體裡如果有足夠多的人對一種疾病有免疫力，病菌或是病毒就難以傳播。因為，即使群體裡有一個人感染，倘若周圍其他人大都有免疫力，這種致病微生物就沒法傳播出去，也就是沒法形成傳播鏈。
因為這個原理，一個群體裡，只要有免疫力的人數達到某個閾值，就可以阻止一種致病微生物的廣泛流行。這個閾值是多少，取決於病毒的傳染力。比如1918年的大流感，在全球造成超過五千萬人死亡，當時沒有藥物也沒有疫苗，但兩年之後大流行也就自行平息。之所以會平息，最大可能是因為有足夠多的人感染了病毒並隨即康復，於是具備免疫力，這些人就為整個社會提供了群體免疫。
群體免疫模型圖（紅色為感染者，藍色為無免疫者，黃色為有免疫者）。圖源：維基百科
需要多少人具備免疫力，才能形成有效的群體免疫？根據傳染能力（R0）推測，對於那次流感，大約只需要三分之一的人具備免疫力，就可以截斷病毒的大面積傳播。新冠病毒傳播能力比流感強，需要的閾值更高，但只要人口裡有足夠多的人具備抵抗力，就可以形成群體免疫，那麼即使今後有新冠病毒出現，也只會在小範圍內傳播，這樣的局面就跟現在的流感類似，不會對社會造成巨大衝擊。
即便是依靠「群體免疫」，也不是說人類毫無作為，聽任病毒肆虐。
群體免疫是一種社會狀態，要達到這種狀態，靠接種疫苗是最理想的，在缺乏疫苗的情況下，另一種做法是靠自然接觸。倘若必須走自然接觸的道路，正確的做法是優先保護高危群體，比如讓老人、嬰幼兒或是有其他健康問題的人全天居家，避免接觸病毒。而年輕人感染死亡率近乎零，可以有控制地讓年輕人在社會活動。「有控制」的意思是，根據流行趨勢，實施特定人群甚至全社會的人際疏離（social distancing），避免短時間太多病人感染，以至於超過醫院的處理能力。有這些控制措施，就能讓病毒對社會的破壞降到最低。
當然，無論怎麼小心，這個過程中，總會有一批人因為免疫系統敵不過病毒而死去，但如果沒有疫苗和藥物可用，這將是我們必須面對的現實，不管這個現實如何殘酷。
新冠病毒傳播方式隱匿，可謂防不勝防，而我們也不可能長期讓所有人躲在家裡逃避病毒，那樣做，造成的損失（包括新冠病毒感染之外其他病人的生命損失）很快就會超過新冠病毒可能帶來的損失。
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本文作者：朱石生
前醫生，科普作家
原標題：《新冠疫苗研發到底有多難？》
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