COVID-19暴發以來，人們一直致力於尋找有效的治療策略。在尚且缺乏「特效藥物」的情況下，糖皮質激素作為病毒性肺炎中常見的輔助治療藥物，就已受到廣泛關注。早在2020年2月疫情早期，中華醫學會呼吸病學分會就在《中華結核和呼吸雜誌》發表了COVID-19激素使用的專家共識。
在過去幾種冠狀病毒引起的病毒性肺炎中，糖皮質激素的療效存在爭議。例如，有研究發現糖皮質激素不能改善MERS的臨床結局，且延長病毒排毒時間；但也有研究發現，糖皮質激素可以降低重症SARS患者的病死率。目前，針對激素對於COVID-19療效的評估，已有幾項隨機對照試驗（RCT），其中規模最大的RECOVERY試驗發現地塞米松可降低COVID-19的28天病死率。
儘管RECOVERY試驗顯示了糖皮質激素的作用，但仍有一些沒有解決的問題。RCT研究採用統一的激素使用起始時間，但在真實世界中，臨床醫生可能會根據對患者症狀、指標、病情變化的觀察決定何時應用激素。本研究收集了武漢金銀潭醫院收治的COVID-19肺炎患者臨床信息，分析激素使用和預後的關係，並探討激素使用時機對預後的影響。研究論文已在《Clinical Microbiology and Infection》雜誌在線發表。
這是一項單中心、回顧性隊列研究，納入2019.12.29~2020.2.15期間年齡≥18歲、確診COVID-19 且具有明確臨床預後（出院或死亡）的患者。排除重要信息缺失（如激素使用信息不詳）或入院24小時內死亡的患者。
根據COVID-19專家共識將疾病嚴重程度分為輕症、重症、危重症。一般氧療指鼻導管吸氧、面罩吸氧；高級呼吸支持指高流量吸氧、無創通氣、有創通氣、EMCO。「惡化」定義為原本不需要吸氧或需要一般氧療支持的患者病情加重需要高級呼吸支持條件。
主要臨床結局是在院病死率，次要結局為發生病情惡化。其他觀察指標包括住院後SAS-CoV-2 RNA陽性的持續時間、SAS-CoV-2 RNA排毒時間（發病至病毒轉陰時間）、ICU入住率、ICU時間、住院時間、院內感染。
應用糖皮質激素指患者在院期間接受至少一次口服或靜脈糖皮質激素（包括甲潑尼龍、潑尼松、地塞米松或氫化可的松）。低-中劑量指每日激素應用劑量甲潑尼龍 ≤80mg（或等效），大劑量指每日激素應用劑量甲潑尼龍＞ 80mg（或等效）。
患者篩選流程如圖1，2019.12.29~2020.2.15期間出院或死亡患者共702例，排除42例重要信息缺失、6例入院24小時內死亡及8例接受大劑量激素患者，最終入選646例，其中158接受低-中劑量激素治療。
【圖1】入選患者的篩選流程和分組、匹配
這158例患者中，149例應用甲潑尼龍、8例應用潑尼松、1例應用地塞米松。其實中位劑量為甲潑尼龍（或等效）80m/d （IQR, 40~80mg），激素起始應用的中位時間是發病後13（IQR, 11~17）天、住院後3（IQR, 2~5）天，使用持續的中位時間是5（IQR, 3~8）天。在激素應用起始時，17例（10.8%）不需要吸氧，76例（48.1%）需一般氧療，49例（31.0%）需要高流量吸氧或無創通氣，16例（10.1%）需要有創通氣。
646患者入院的基線情況顯示，接受激素治療的重症和危重症患者更多（116/158, 73.4% vs 121/488, 24.9%）。為了平衡基線情況，我們在646例患者中進行了1:1的傾向性評分配對（propensity score match），配對指標包括年齡、性別、淋巴細胞計數、疾病嚴重程度、是否接受抗病毒治療。最終篩選出124對激素應用/非應用患者，基線情況均衡。
在所有646患者中，接受激素治療患者病死率更高（72/158, 45.6% vs 56/488, 11.5%, p
激素使用時機可能是影響療效的重要因素，我們試圖探討在高級呼吸支持前使用激素能否改善預後。共有93例患者在需要高級呼吸支持之前就接受了激素治療，進行傾向性評分匹配後匹配出86對患者。其中使用激素患者的住院病死率更低（17/86, 19.8% vs. 26/86, 30.2%, log rank test p=0.0102）。圖2-B顯示了激素應用/非應用組入院後的生存曲線。另外，激素應用組的ICU住院率低，但不具有統計學差異（9/86, 10.5% vs 18/86, 20.9%, p = 0.0592）。而在發生病情惡化之後匹配出的48例患者中，住院病死率、ICU入住率、ICU住院時間均無差異。
【圖2】匹配後所有呼吸支持條件患者[Panel A] 和高級呼吸支持條件前[Panel B]應用激素患者累計生存率的Kaplan-Meier 曲線
生存曲線只能描述性地展示住院患者的存活情況。RCT研究具有規定的統一用藥起始（例如入組當天），但在回顧性研究中，非激素應用隊列患者不存在「用藥起始時間」這個時間點。因此，我們應用Cox回歸的比例風險模型將激素治療作為依時協變量調整。在124對患者的單因素分析中，年齡、女性、糖尿病和高血壓是死亡的危險因素。在高級呼吸支持前使用激素的86對患者中，激素降低在院病死率(HR=0.46 ,95% CI: 0.26~0.82)。在多因素分析中，表1顯示了將激素治療作為依時協變量和其他變量的HR值，在124對(adjusted HR [aHR] 0.92; 95% CI 0.56-1.49; p=0.7234)和惡化前使用激素的86對患者(aHR, 0.57; 95%CI: 0.24-1.32, p=0.1875)中，激素均對在院病死率無影響。類似地，在高級呼吸支持條件前應用激素不改善惡化(aHR, 0.99; 95%CI: 0.81-1.21, p=0.9195)。
此外，應用激素患者的入院後SARS-CoV-2 RNA陽性持續時間和院內感染率後與非應用組相比沒有差異。
從以上結果看來，經過傾向性匹配和依時協變量校正，激素治療對COVID-19患者的在院病死率無改善。
激素治療病毒性肺炎的療效一直存在爭議，和激素應用時機、劑量都有關係。近期的「RECOVERY」研究提示地塞米松可以降低重症COVID-19患者28-day病死率。隨著RECOVERY研究的發表，激素治療被視為COVID-19重症患者的標準治療，並寫入WHO指南。但該研究對於激素副作用的評估並不充分。考慮到激素的潛在風險，權衡獲益與風險非常重要。激素使用的確切適應症，仍有待更細緻的研究。例如，在特定年齡或吸氧條件下應用激素可能獲益更多。本研究試圖探討在病情惡化前應用激素改善預後的可能性，但未得到陽性結果。
作為一項回顧性觀察性研究，本研究具有許多局限。針對這些局限，我們儘量應用統計學方法進行了校正。例如針對激素應用/非應用組基線不均衡，我們採用傾向性匹配的方式。但在這一過程中，損失了約20%的樣本量。高級呼吸支持亞組病人的匹配後樣本量較小，統計學效能受到影響。另外，我們雖然對激素進行了依時協變量校正，但其他臨床指標（例如住院時間）仍可能受到倖存者偏倚的影響（例如在一般氧療是接受激素治療患者的住院時間比非激素治療患者顯著延長），而僅能作為一項描述性數據，不宜做因果性的結論。另外，激素副作用相關的臨床數據，例如血壓、血糖缺失較多，無法統計；住院後病毒陽性時間數據較為離散，也只能視為描述，無法形成結論。
本研究未發現激素對於COVID-19患者在院病死率有改善作用，但可能會為未來RCT研究方案的制定提供參考。例如對激素起始時間的限定，以及適用人群的界定（以呼吸支持條件的分級作為指徵仍不夠確切，氧合指數可能是更準確的指標），都有待進一步研究探索。
作者介紹
劉智博
2015年畢業於北京協和醫學院，同年進入中日友好醫院呼吸與危重症醫學科，2017年12月加入PCCM專科培訓至今。歷任內科住院醫師、RICU住院總醫師、呼吸中心住院總醫師。主要研究方向為呼吸道感染，發表多篇SCI及核心期刊文章。
範國輝
2016年畢業於北京協和醫學院，同年進入中日友好醫院臨床醫學研究所臨床醫學研究數據與項目管理平臺，現任研究實習員。主要研究方向為呼吸疾病流行病與衛生統計學，參與多項國家課題、藥物臨床試驗等，以一作或並列一作發表SCI 文章10餘篇，累計影響因子170。
李霞
醫學碩士 副主任醫師 武漢市金銀潭醫院感染三科 副主任，從事感染性疾病臨床工作14年，主持市級課題1項，參與省級課題及藥物臨床試驗多項，目前負責新冠肺炎患者出院後複診隨訪工作。
黃正輝
畢業於湖北中醫藥大學，醫學學士，主治醫師，結核科副主任，從事臨床工作10餘年，擅長於肺結核、糖尿病合併結核病、呼吸系統疾病診斷及治療、中西醫結核病治療，發表SCI、國家級、省級論文10篇。
本文完
排版：Jerry