研究發現新的膀胱癌腫瘤免疫療法

2020-12-14 科學網

研究發現新的膀胱癌腫瘤免疫療法

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/7/28 19:00:38

近日，來自西班牙的多個研究組合作揭示了抑制G9a/DNMT通路可激活免疫介導的膀胱癌清除。2019年7月出版的《自然—醫學》發表了這項成果。

研究人員發現高G9a (EHMT2)表達與膀胱癌的臨床預後不良有關，而通過一個新的抑制劑(CM-272)靶向G9a/DNMT甲基轉移酶活性可誘導細胞凋亡和免疫原性細胞死亡。通過使用具有正常免疫力的四基因敲除（Pten、Trp53、Rb1、Rbl1）的惡性膀胱癌肌肉轉移轉基因小鼠模型，研究人員證實CM-272與順鉑聯用治療能夠顯著性地消除原發灶與轉移灶。當CM-272與anti-PD-L1聯用時，抗腫瘤效果甚至能在不使用順鉑時顯著提升。這些療效與內源性的腫瘤免疫反應和免疫原性細胞死亡有關，其將免疫不響應的腫瘤轉變為免疫響應的腫瘤。

研究人員發現，膀胱癌病人隊列中G9a的表達增加與PD-L1抑制的耐藥性相關。綜上所述，這些發現為表觀遺傳抑制劑與免疫檢查點阻斷聯用治療膀胱癌提供了新的希望。

附：英文原文

Title: Inhibition of a G9a/DNMT network triggers immune-mediated bladder cancer regression

Author:Cristina Segovia, Edurne San José-Enériz, Ester Munera-Maravilla, Mónica Martínez-Fernández, Leire Garate, Estíbaliz Miranda, Amaia Vilas-Zornoza, Iris Lodewijk, Carolina Rubio, Carmen Segrelles, Luis Vitores Valcárcel, Obdulia Rabal, Noelia Casares, Alejandra Bernardini, Cristian Suarez-Cabrera, Fernando F. López-Calderón, Puri Fortes, José A. Casado, Marta Dueñas, Felipe Villacampa, Juan José Lasarte, Félix Guerrero-Ramos, Guillermo de Velasco, Julen Oyarzabal, Daniel Castellano, Xabier Agirre, Felipe Prósper ,Jesús M. Paramio

Issue&Volume: Volume 25 Issue 7, July 2019

Abstract: Bladder cancer is lethal in its advanced, muscle-invasive phase with very limited therapeutic advances. Recent molecular characterization has defined new (epi)genetic drivers and potential targets for bladder cancer. The immune checkpoint inhibitors have shown remarkable efficacy but only in a limited fraction of bladder cancer patients. Here, we show that high G9a (EHMT2) expression is associated with poor clinical outcome in bladder cancer and that targeting G9a/DNMT methyltransferase activity with a novel inhibitor (CM-272) induces apoptosis and immunogenic cell death. Using an immunocompetent quadruple-knockout (PtenloxP/loxP; Trp53loxP/loxP; Rb1loxP/loxP; Rbl1−/−) transgenic mouse model of aggressive metastatic, muscle-invasive bladder cancer, we demonstrate that CM-272 + cisplatin treatment results in statistically significant regression of established tumors and metastases. The antitumor effect is significantly improved when CM-272 is combined with anti-programmed cell death ligand 1, even in the absence of cisplatin. These effects are associated with an endogenous antitumor immune response and immunogenic cell death with the conversion of a cold immune tumor into a hot tumor. Finally, increased G9a expression was associated with resistance to programmed cell death protein 1 inhibition in a cohort of patients with bladder cancer. In summary, these findings support new and promising opportunities for the treatment of bladder cancer using a combination of epigenetic inhibitors and immune checkpoint blockade.

DOI: 10.1038/s41591-019-0499-y

Source:https://www.nature.com/articles/s41591-019-0499-y

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