臨床試驗樣本量計算

2021-12-27 有皮有藥

科技期刊中樣本量的計算是研究原著文章必備的步驟之一,但目前中國大部分科技期刊對樣本量描述的要求不夠清晰和規範,仍有一部分期刊的稿件不進行樣本量估算的描述,現將科技期刊研究原著文章中樣本量描述方法做一歸納。

1.樣本量估算的描述要點
1.1 樣本量估算的必備參數(α,β,Power)
以臨床藥物治療研究為例,如果一項研究的治療結果與對照組實際有差異,而研究者通過樣本得到無差異的結論,為Ⅱ型錯誤;兩組治療效果實際無差異,而研究者通過樣本得到了有差異的結論,則為Ⅰ型錯誤。在統計學規範中,將犯Ⅰ型錯誤的概率稱之為α,將犯Ⅱ型錯誤的概率稱之為β。若研究者在研究中沒有犯錯誤,也就是說兩種治療措施效果實際有差異,該研究得出的也是有差異的結論,這種情況出現的概率自然為1-β,也稱為研究的把握度(Power),把握度可衡量研究正確識別出真實差異的能力。此3個參數是需要研究者事先預定的樣本量計算過程中3個必備參數,在文章中必須描述具體參數值。


1.2 組間結果差值的描述
試驗組和對照組的最終結果相差多少?此差值一般用絕對值表示。關於此差值的估計,一般來源於4個途徑:以往文獻報導的組間差異結果、課題組預試驗得出的組間差異結果、專家經驗及自我合理猜測的結果。


1.3 樣本量計算過程的描述
樣本量計算過程一般要先描述軟體信息(如SAS或PASS等軟體)和版本,然後再描述具體軟體參數設置情況,確定單側和雙側檢驗,推測樣本脫落率。如果未採用樣本量計算軟體,則需列出具體公式,並附公式中的指標的含義解讀說明。


1.4 樣本脫落率的描述
臨床研究結束時不可避免會有患者脫落,因此需要估算出樣本脫落率(如20%),然後把計算得出的樣本量加上脫落病例數量,就得出了最終研究的總體樣本量。

2.樣本量描述舉例參考
2.1隨機對照試驗1:

(1)根據課題組預試驗結果及臨床經驗,此試驗假設治療後7 d,對照組和試驗組的臨床總有效率分別為75%和90%。
(2)採用PASS 11.0軟體的Z test with pooled variance法計算,在考慮了20%的脫落病例數後,試驗需要320例研究對象(兩組分別160例,各佔50%)才能在α=0.05(雙側)的顯著水平下獲得90%的把握度(Power=1-β)檢測到兩組臨床有效率的統計學差異。
(3)最終兩組共納入320例患者參加試驗。


2.2隨機對照試驗2
(1)課題組以往預試驗認為舒芬太尼血藥濃度為(0.59±0.13) μg/L時可以維持非體外循環冠脈架橋術中滿意的血流動力學變化。
(2)採用PASS 14.0軟體進行樣本量計算,該研究假設局部配穴組可使舒芬太尼使用劑量下降5%,遠近配穴組可使舒芬太尼使用劑量下降15%,設β ≤ 0.1,把握度(Power=1-β)=90%,顯著性水準雙側α=0.05,計算後樣本量為每組52例。
(3)按每組15%的脫落率,最終每組納入62例。


2.3 非隨機對照試驗
(1)作者根據以往課題組預試驗結果,假設試驗組及對照組檢測的低氧誘導因子1α水平均值分別可達到12 μg/L和8 μg/L,標準差設為2 μg/L。
(2)設β=0.2,把握度(Power=1-β)=80%,顯著性水準雙側α=0.05,採用PASS 11.0軟體計算後每組樣本量為199例.
(3)按20%的脫落率計算,最終每組應納入239例,兩組共476例。


2.4診斷性試驗
(1)結合課題組以往經驗,該研究假設左室整體縱向峰值應變值變化診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的敏感度和特異度均為90%。
(2)設顯著性水準雙側α =0.05,б=0.05,μ0.05 =1.96,按公式[μα2×p×(1-p)]/б2(p為敏感度或特異度),計算後每組應納入139例。
(3)按20%脫落率計算,每組應納入167例,最終經入選標準和排除標準篩選後,實際每組納入100例患者,最終3組共300例參加試驗。

2.5 生存分析
(1)該試驗(PMID: 30883057)的統計學功效可評估主要終點90 d的存活情況。
(2)根據既往對10項非隨機研究(PMID: 22960567)進行的薈萃分析表明,在總生存率方面,即刻冠狀動脈造影優於常規治療(56% vs. 32%;OR=2.78;95% CI=1.89-4.10)。
(3)因此,假設在此次試驗中,即刻造影組90 d時存活的患者人數超過延遲造影組。
(4)文章計算得出,在以5%的雙側顯著性水平採用卡方檢驗進行評估時,試驗每組需要納入251例患者,從而以85%的把握度(Power=1-β)檢測出即刻造影組和延遲造影組之間40%的90 d生存率差異(即刻造影組生存率45% vs. 延遲造影組生存率32%)。
(5)考慮到患者失訪,文章將樣本量增加10%,最終患者總樣本量達到552例。


2.6根據他人經驗和各種以往研究結果借鑑而估算的樣本量描述
(1)儘管以往有一項研究研究報告了水皰發生率從59%(Mepore Pro研究)甚至61%(Hypafix研究)降至3%,但文章預計課題組的試驗不會出現如此樂觀的情況。
(2)然而,另外一項研究所描述的結果所示,水皰發生率從17.7%(標準)降低到4.8%(Jubilee研究),文章認為這既是符合現實的,也是與臨床相關的,因此課題組採用此差值計算樣本量。
(3)為了以80%的把握度(Power=1-β)和5%的雙側Ⅰ型錯誤來檢測這一比例的差異,經未校正的卡方檢驗計算後最終每組需要93例患者。
(4)考慮到分層和任何隨訪損失(課題組預計將不會發生),最終每組將有100例患者納入試驗。

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