採用TOC分析進行清潔驗證的入門指南…|toc|分析法|分析儀|電導率|...

　　原文英文版刊登於製藥雜誌《PHARMA FOCUS ASIA》2020年第39期

　　

　　Q

　　A

　　&

　　//用於清潔驗證的各分析方法有哪些優點？

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　　Q1

　　用於清潔驗證的分析方法可大致分為兩類：專屬性方法和非專屬性方法。

　　專屬性方法

　　專屬性方法：僅提供製劑中某一特定成分（通常為活性藥物成分（API））相關（或定量）信息的分析方法。

　　關鍵優勢在於這些方法可提供有關目標分析物的定量信息。

　　非專屬性方法包括諸如色譜法（HPLC、UPLC、GC）、光譜法（MS、紫外可見光度計、原子吸收）、 電泳法、ELISA等。

　　但是，隨著法規要求的不斷變化，上面列出的專屬性方法無法實現最全面和最合規的監控程序。目前，全球法規期望清潔驗證包括所有潛在汙染物的數據，而不僅僅是API。作為監控計劃的一部分，應包括活性成分、賦形劑、降解物、清潔劑和洗滌劑。

　　當產品的風險程度屬於中低並且無法進行目視檢查和非專屬性測試時，則宜採用專屬性方法。

　　非專屬性方法

　　非專屬性方法：是指能夠提供與整個製劑有關（或定量）信息的分析方法。

　　關鍵優勢在於，這些方法可定量給出整個製劑、降解物和清潔劑的定量值，以更全面地了解清潔度。

　　具體方法包括諸如總有機碳（TOC）、電導率、重量法和pH法等。TOC分析法和電導率分析法是用於清潔驗證、確認和監控最常見的非專屬性方法。

　　與諸如HPLC專屬性方法相比，TOC等非專屬性方法具有靈敏的檢出限（LOD）。TOC分析法提供了更高的靈敏度，同時還可以了解清潔過程的整個情況。TOC分析法對高中低風險產品均適用。

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　　Q2

　　//在清潔驗證程序中僅檢測API有什麼風險？

　　API在整個製劑中只佔很小的一部分，不一定等同於毒性最強或最難清潔處理。因此，檢測僅佔生產設備內部總成分1/10或1/15的物質具有很大的風險。當採用專屬性方法時，可以不檢測賦形劑和降解物。

　　如果活性成分在清潔過程中降解，使用專屬性方法很難對API進行定量檢測。例如，降解物可能具有與完整API不同的特性，並且可能不會以相同的特徵被洗脫，因此可能檢測不到。採用非專屬性方法（如TOC分析法），可以定量檢測降解物。

　　//對於當前採用產品專屬性方法進行清潔驗證（如HPLC分析法）的製造商，向TOC分析法過渡需要哪些步驟？

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　　Q3

　　首先，需要對目標化合物進行可行性研究，以便採用TOC分析法來確定適當的回收率。這是為了確保TOC分析法適用於利用這些目標化合物來進行清潔驗證。接下來，應當按照USP <1225>或ICH Q2（R1）定量法驗證指南來對TOC進行量化。最後，應將產品限值轉換為TOC限值，並應考慮回收率。蘇伊士Sievers分析儀能夠為用戶提供大量資源來確保順利實施上述步驟。

　　●●HPLC與TOC

　　採用TOC分析法進行清潔驗證的優勢

　　// 1

　　｜全面了解清潔度

　　// 2

　　｜更好的了解工藝

　　// 3

　　｜更快的樣品分析

　　// 4

　　｜更簡單的方法開發

　　// 5

　　｜提高效率，並獲得實時數據

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　　Q4

　　//開發用於清潔驗證的TOC分析法有多困難，尤其是計算最大允許殘留量（MAC）以及確定最壞情況下的殘留物？

　　採用SieversTOC分析儀可輕鬆進行分析方法的開發。需要根據樣品濃度來確定酸和氧化劑的流量。如果濃度未知，也無需擔心 Sievers TOC分析儀的自動試劑功能可根據樣品基質確保採用正確的酸和氧化劑流量。對於分析過程，這可能會增加一定的時間，但仍比傳統的專屬性方法要快。

　　確定最壞情況下的化合物和進行MAC計算沒有任何變化。增加的唯一步驟是將最終限值乘以最壞情況下化合物的碳百分比，以獲得TOC接受標準。

　　蘇伊士Sievers分析儀的應用專家在指導用戶順利完成從HPLC分析法到TOC分析法過渡方面有著豐富的經驗。技術支持包括對TOC限值計算提供幫助以及對可溶和不可溶API方法進行優化。

　　//TOC分析法可用於檢測不溶於水的化合物嗎？

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　　Q5

　　採用TOC分析法需要水性樣品溶液。儘管如此，許多認為難以溶解甚至不溶的化合物都可以通過開發出合適的TOC方法來進行檢測。對樣品進行加熱、攪拌或調節樣品的pH值可以大大提高化合物的溶解度，以便採用合適的TOC分析法輕鬆進行檢測。作為方法開發的一部分，必須通過運行線性回收率的操作，來證明這些化合物的合適回收率。

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　　Q6

　　//採用TOC分析法可檢測哪些類型的洗滌劑或清潔劑？

　　TOC分析法通常用於檢測許多洗滌劑和清潔劑（包括酸性、鹼性或氧化性基質）的痕量殘留。可同時採用TOC分析法和電導率法來分析清潔劑的電導率和TOC，以更好地了解離子性的和有機性的清潔度。在蘇伊士Sievers分析儀的應用實驗室進行的一項研究中，使用Sievers TOC分析儀對CIP 100、CIP 200、鹼性和中性清潔劑、殺菌劑以及季銨鹽清潔劑進行了分析。所有這些分析提供了多個不同濃度的線性回收率，從而明確了TOC分析法適合於檢測殘留的清潔劑和去垢劑。

　　//當採用TOC分析法進行清潔驗證時，藥品製造商可最快多長時間獲取數據並對設備放行做出決策？

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　　Q7

　　這取決於如何進行分析。傳統的「抓取」取樣和實驗室分析可能很耗時，並且需要幾天才能放行設備。對於旁線取樣分析，即採用可攜式分析儀從工藝取樣，可減少工作流程和實驗室延遲，從而在數分鐘內放行設備。對於採用Sievers TOC分析儀進行在線分析，即分析儀直接與工藝集成在一起，能夠實時獲得數據並實時放行設備。在標準模式下，每個樣品分析本身需要幾分鐘的時間。如果工藝對分析有時間限制，或需要得到整個清潔過程的概況，可以使用Turbo模式更快地收集數據。在Turbo模式下，每4秒鐘就給出一個數據點，從而大大提高了清潔驗證程序的效率。

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　　Q8

　　//藥品製造商採用TOC分析法進行清潔驗證可以在哪些方面獲得效率的最大提升？

　　TOC分析法允許製造商在清潔驗證程序中採用過程分析技術（PAT）。採用旁線取樣分析技術或在線分析技術進行清潔驗證可大大提高監控程序的效率。採用PAT技術不僅可以實時提供數據和放行設備，而且可以大大降低取樣、分析和人為錯誤調查所花費的時間。此外，TOC分析法還有助於優化清潔過程本身。採用TOC數據，由於在線清潔驗證可以得到工藝概況，則可以降低水、清潔劑的用量，並節省時間。。最後，如在前面問題中所述，採用Turbo模式每4秒鐘就可以獲取一次數據，這對過程優化有極大的幫助。

　　Rohit Chakravorty

　　

　　蘇伊士水務技術與方案-Sievers分析儀亞太區應用專員，負責在印度、SAARC和ASEAN地區為Sievers產品線和TOC分析提供應用支持，尤其是在製藥用水的清潔驗證和實時排放檢測（RTRT）方面。在加入蘇伊士之前，Rohit是希森美康（Sysmex）的應用專員和印度太陽藥業（Sun Pharmaceutical）的研究助理。Rohit擁有印度Padmashree Dr. D.Y.Patil University大學的生物技術（金牌得主）碩士學位。

　　Michelle Neumeyer

　　

　　蘇伊士水務技術與方案-Sievers分析儀生命科學產品全球應用專員。此前，Michelle曾在諾華（Novartis）和阿斯利康(AstraZeneca)從事質量工作，負責水系統、測試方法和儀器。Michelle擁有科羅拉多大學博爾德分校分子、細胞和發育生物學專業學士學位。

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