1348年，歐洲爆發了黑死病，薄伽丘寫出《十日談》，這是歐洲文學史上第一部現實主義文學，《十日談》和但丁的《神曲》開始打破教皇的獨裁，神學更是在黑死病當中變得脆弱不堪。
義大利率先發起了文藝復興，在文藝復興期間，達·文西是「最完美的代表」是人類史上絕無僅有的奇才，達·文西涉及的領域很廣，他精通醫學、建築、音樂、雕塑、數學、天文地理，他的各種學術手稿保存下來的就有6000多頁，最傑出的還是繪畫。
《蒙娜麗莎》、《最後的晚餐》、《巖間聖母》是達·文西最傑出的代表作，其中《蒙娜麗莎的微笑》成了幾百年一大謎團，這幅畫創作於1504年左右，在文藝復興剛剛起步的年代女性舉止是受到很多約束的。
她們甚至都不能肆意的歡笑，不然那就是對上帝的「褻瀆」，即便是上層社會也會一樣，所以中世紀的肖像畫，都是呆板、僵硬，面無表情的，這也是為什麼科學家一直在研究蒙娜麗莎的微笑的原因之一。
蒙娜麗莎一直都是一個說不盡的話題，500年來，後世不斷地給出各種猜測，有人認為畫中的貴婦是不存在的，也有人認為這是某一個神話，其中最為流行版本是新貴喬孔多的年輕的妻子麗莎·喬宮多。
不管她存不存在，《蒙娜麗莎》已經成為繪畫界、科學界的奇蹟，哈佛大學冊神經科專家利文斯通博士認為，蒙娜麗莎的微笑時隱時現，主要還是跟人體視覺系統有關，不同的光線，不同的視角，就會看到各種不同的微笑。
為了證實這個觀點，哈佛大學的研究專家採用了x光照射，他們發現蒙娜麗莎的嘴部塗抹了40層顏料，每一層都很薄，這不是用筆畫上去的，而是塗抹在手指上作畫，每塗一層都需要好幾個月才能風乾。
正是因為如此，在不同的光線下，有著不同的笑容，而女性特點在「蒙娜麗莎」這裡，已經消失得無影無蹤，她看上去不像是男人、也不像是一個女人，達文西在繪畫上已經超過了性別概念。
義大利國家文化遺產理事會主席西爾瓦諾·溫切蒂將《蒙娜麗莎》放大3.14倍之後，發現了蒙娜麗莎的眼睛當中有許多微小字符，右眼球上畫有黑色的LV，左眼看上去像是CE，在背後的橋拱還有數字72，也有可能是L和數字2。
科學家認為，她的微笑不是正常的笑容，法國裡昂的腦外科專家讓·雅克·孔代特認為，蒙娜麗莎中風了，臉歪著所以才顯得有微笑，義大利外科大夫梅拉發現他的左眼有個小肉瘤，髮際線靠後，這種種的症狀表明，她是一位患有甲狀腺動能低下的患者。
這一切欺騙與神秘都集中在《蒙娜麗莎》身上，從而令人們產生一種畏懼。在不同的人眼中，蒙娜麗莎的微笑有著不同的含義，500多年來，沒有一個人能夠給出任何答案，這也只能說明達文西的繪畫技能已經超乎想像。
蒙娜麗莎的笑容更是達到了神韻之境，那如夢似的嫵媚微笑，在500年來一直都是最「神秘的微笑」。