2020年2月29日訊/生物谷BIOON/---2020年2月份即將結束了，2月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。
1.Science：經過CRISPR基因編輯的CAR-T細胞在癌症患者體內是安全的在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學和史丹福大學的研究人員將兩種最先進的方法---CRISPR（對DNA進行編輯）和T細胞療法（利用免疫系統的哨兵破壞腫瘤）---結合在一起，從而在快速發展的癌症免疫療法領域開創了新的篇章。他們報導兩名女性和一名男性，年齡都在60多年，其中的一人患有肉瘤，剩餘兩人患有一種稱為多發性骨髓瘤的血癌。這三名患者在去年接受了他們自身的經過CRISPR基因編輯的免疫細胞治療。相關研究結果於2019年2月6日在線發表在Science期刊上，論文標題為「CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer」。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba9844。
對這三名患者來說，益處是有限的：一人已經死亡，而另外兩人的病情已經惡化。但是，論文通訊作者、賓夕法尼亞大學癌症研究員Carl June說，這項經過多年監管審查的臨床試驗並不是為了治癒癌症，相反，它的目標是表明這種策略是可行的和安全的。
這些研究人員先是尋找那些所患的腫瘤產生一種名為NY-ESO-1的蛋白的患者，以便將一個編碼靶向這種蛋白的基因添加到從這些患者體內提取出的T細胞中。這些患者也需要攜帶一種特定類型的人類白細胞抗原（HLA），HLA是一種免疫蛋白複合物，有助於灌注回患者體內的T細胞茁壯成長。符合條件的四名患者都病得很重，這是這種新療法經常遇到的情形。一名患有多發性骨髓瘤的女性患者接受了三次骨髓移植。另一名在三十多歲時患上肉瘤的女性患者病情太重無法接受她的在實驗室中經過基因改造的T細胞治療，她接受臨床關懷，死了。
為了促進來自這些患者的T細胞抵抗他們所患的疾病，這些研究人員使用CRISPR敲除了兩個編碼所謂T細胞受體（TCR）的基因。此外，他們還削弱了第三個基因，它編碼一種稱為PD-1的蛋白。他們推測，PD-1可以阻止免疫反應，清除PD-1的影響可能會豐富T細胞的功能。隨後，他們將一個不同的靶向NY-ESO-1的T細胞受體編碼基因插入到T細胞中。
對這三名患者的密集監測，包括抽血以研究他們體內的經過基因改造的T細胞，結果證實了CRISPR會導致一些脫靶變化。但是它們很少，而且具有這些意想不到的DNA變化的細胞數量會隨著時間的推移逐漸消失。令人鼓舞的是，這些經過CRISPR基因編輯的T細胞可在體內持續至少9個月的時間，而現有的CAR-T細胞療法研究中，這一數字為大約2個月。影像學檢查顯示出「良好的健康的T細胞」，在實驗室研究中，它們在輸注回患者體內幾個月後就可以擊退癌症。
但在這三名患者中，預後卻不高。最好的反應是在一名肉瘤患者體內觀察到的，他的原發性腫瘤縮小了，不過他的癌症後來又惡化了。這些研究人員提出了可能的原因，包括接受治療的患者人數較少，以NY-ESO-1為靶標可能存在局限性（選擇它作為靶標部分上是出於它具有較好的安全記錄）以及未能在許多T細胞中敲除全部的三個基因。
2.Science：構建首個人類胸腺細胞圖譜，揭示人類免疫系統起源，為開發新型癌症免疫療法打開大門人類胸腺的首個細胞圖譜可能會導致新的免疫療法來治療癌症和自身免疫疾病。如今，在一項新的研究中，來自英國紐卡斯爾大學、韋爾科姆基金會桑格研究所和比利時根特大學等研究機構的研究人員繪製出胸腺組織在人類一生中的圖譜，以了解它如何發育和產生重要的稱為T細胞的免疫細胞。在未來，這些信息可能有助於科學家們構建出人造胸腺和設計改進的治療性T細胞。相關研究結果發表在2020年2月21日的Science期刊上，論文標題為「A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation」。
這些研究人員使用單細胞技術從發育中的胸腺以及兒童和成人的胸腺組織中分離並分析了約20萬個細胞。他們研究了每個細胞中有活性的基因以鑑定這些細胞，結果發現了新的細胞類型，並使用這些基因作為標誌物將每個細胞對應到胸腺中的確切位置。
論文第一位作者、韋爾科姆基金會桑格研究所的Jongeun Park博士說，「我們繪製出首個人類胸腺細胞圖譜，以了解從發育到成年的整個生命周期中健康胸腺所發生的情況以及它如何為支持T細胞形成提供理想的環境。這種公開可獲得的資源將使得全世界的科學家們能夠了解免疫系統如何發育來保護我們的身體。」
3.Science：遺傳研究揭示脊椎動物延緩衰老的新線索在一項新的研究中，來自美國史丹福大學、斯託瓦斯醫學研究所和加拿大英屬哥倫比亞大學的研究人員發現了關於非洲青鱂魚（African turquoise killifish）在滯育（diapause）期間如何能夠暫停衰老過程的線索。相關研究結果發表在2020年2月21日的Science期刊上，論文標題為「Vertebrate diapause preserves organisms long term through Polycomb complex members」。他們在這篇論文中描述了他們對這種魚的遺傳分析以及從中了解到的信息。美國華盛頓大學的Marc Van Gilst在同期Science期刊上針對這項研究發表了一篇標題為「A time to grow and a time to pause」的觀點（Perspective）類型論文。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaw2601。
非洲青鱂魚是少數幾種能夠讓自己在一段時間內處於類似假死的狀態以便在惡劣的環境下生存下來的生物之一，但僅當它們還是胚胎的時候才能做到這一點。這種青鱂魚生活在莫三比克和辛巴威的池塘中，這些池塘會定期變幹，有時會一次幾個月或幾年保持乾燥。為了在這樣的環境中生存下來，它們已進化出必要時滯育的能力。先前的研究已表明這樣做可以讓這種青鱂魚將衰老過程暫停數月甚至數年。當雨季來臨時，池塘裡充滿了水，這種青鱂魚退出滯育狀態，發育成熟並像成年魚一樣生活幾個月，但是尚不清楚它們是如何做到這一點的。
在這項新的研究中，這些研究人員對青鱂魚胚胎進行了遺傳研究，從而揭示出一些線索。數據顯示，許多參與細胞生長和器官發育的細胞暫時停止發揮作用，而其他細胞（比如負責產生阻止肌肉退化的蛋白的細胞）繼續發揮作用，其結果是青鱂魚胚胎的代謝在滯育期間處於暫停狀態。
4.Science：復旦大學聯合哈佛醫學院開發廣譜流感疫苗佐劑I型幹擾素(IFN-Is)是保護性免疫的主要免疫介導者，能有效對抗感染；可以由流感病毒感染的肺泡上皮細胞(AECs)和免疫細胞激活產生。因此，這兩種細胞幹擾素基因刺激因子 (STING)的激活可以誘導由感染病毒或者疫苗所激起的免疫反。然而，在不破壞肺泡表面活性劑層（PS）的情況下將STING激活劑輸送到AECs的細胞質極具挑戰，因為PS層形成了一個強大的屏障，可以阻止納米顆粒還有親水分子穿過。
近日來自哈佛醫學院麻省總醫院Mei X Wu副教授聯合復旦大學陸路、姜世勃團隊開發了一種安全有效的PS仿生納米顆粒（PS-GAMP），能夠促進流感疫苗激活產生抵抗異種亞型流感病毒的廣譜性免疫反應，相關研究成果於2月21日發表在《Science》上，題為"Pulmonarysurfactant-biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity"。
研究人員合成了仿生PS的脂質體包載了cGAMP形成了一種新型佐劑，這種佐劑(PS-GAMP)可有效增強流感疫苗誘導模擬無病毒感染的早期階段的小鼠產生體液免疫反應和CD8+ T細胞的免疫反應，同時不會產生過度炎症。經鼻內注射PS-GAMP佐劑和H1N1疫苗2天後，小鼠可以對H1N1、H3N2、H5N1和H7N9病毒保持至少6個月的交叉保護，同時還可以保持肺記憶CD8+ T細胞。隨後研究人員在雪貂中驗證了其佐劑效應。研究人員發現當肺泡上皮細胞(AECs)缺乏sting基因或間隙連接被抑制時，PS-GAMP介導的調節作用被大大消除。總的而言，本研究發現AECs在誘導異型免疫中起著關鍵作用，而研究人員開發的PS-cGAMP可以作為一種廣譜佐劑對抗多種流感。
5.Science：揭示一種奇怪的海洋動物在一生當中都可產生卵子和精子之謎一種鮮為人知的海洋生物通常生長在死的寄居蟹的蟹殼上，這聽起來似乎不太可能成為科學家們的研究對象，但這種動物有一種罕見的能力，它可以在一生中製造卵子和精子。這種稱為貝螅（Hydractinia）的動物之所以能夠做到這一點，是因為它會產生生殖細胞---卵子和精子的前體細胞，而且在整個生命過程中都不會停止。研究這種獨特的能力可能為人類生殖系統發育和人類生殖相關疾病的形成提供新的見解。
在一項新的研究中，來自美國國家人類基因組研究所、佛羅裡達大學和愛爾蘭國立高威大學的研究人員報導貝螅成體幹細胞中的Tfap2基因激活可以將這些幹細胞轉化為生殖細胞，並且這一個過程可以不斷重複。相關研究結果發表在2020年2月14日的Science期刊上，論文標題為「Transcription factor AP2 controls cnidarian germ cell induction」。
論文共同作者、美國國家人類基因組研究所計算基因組學部主任Andy Baxevanis博士說，「通過測序和研究在實驗室中更易於操作的簡單生物的基因組，我們能夠梳理出有關決定生殖細胞命運的生物學基礎的重要見解，這些知識最終可能有助於我們更好地理解人類生殖障礙的潛在過程。」
6.Science：從結構上揭示INSTI藥物結合HIV整合體機制在一項新的研究中，來自美國國家糖尿病與消化疾病研究所、美國國家癌症研究所、沙克生物研究所和斯克裡普斯研究所的研究人員發現了一類強大的HIV藥物如何結合HIV整合體（intasome）的一個關鍵部分。通過首次解析出這種整合體與不同藥物結合在一起時的三維結構，他們發現了是什麼讓這類藥物如此有效。這項研究提供了可能有助於設計或改進HIV新療法的重要見解。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為「Structural basis for strand transfer inhibitor binding to HIV intasomes」。
圖片來自Salk Institute。
HIV整合體是這種病毒感染的一種關鍵結構，它由HIV蛋白整合酶（integrase）和病毒DNA鏈組成，而且是在這種病毒入侵人細胞時形成的。這種整合體進入人細胞，隨後進行必要的化學反應，從而將這種病毒的遺傳物質整合到人DNA中。一些稱為整合酶鏈轉移抑制劑（integrase strand transfer inhibitor, INSTI）的藥物成功地阻斷這種整合體；當它不能將病毒DNA整合到人類基因組中時，HIV就不能夠感染人細胞。目前，有四種INSTI藥物獲得美國食品藥物管理局（FDA）的批准，還有一些正在開發當中。
在這項新的研究中，Lyumkis的研究團隊獲得了HIV整合體被四種INSTI---市售藥物bictegravir；三種稱為4f、4d和4c 的實驗性化合物---之一阻斷時的結構。他們使用了傾斜單粒子低溫電子顯微鏡（single-particle cryo-electron microscopy（他們幫助優化的一種成像技術）來揭示每種HIV整合體-藥物複合物的結構。
Lyumkis的第一個觀察結果是，這些藥物與HIV整合體結合在一起時與它們與PFV整合體結合在一起時有何不同。比如，化合物4f在與PFV整合體結合時會迴環到它自身上，而在與HIV整合體結合時卻保持相對平坦，這些細節可以幫助人們改善潛在的未來分子的結合特性。
7.Science：HIV耐藥性機制新見解如今，已有許多有助於控制HIV感染的藥物，包括整合酶鏈轉移抑制劑在內。該藥物家族中有四種藥物：raltegravir，elvitegravir，dolutegravir和bictegravir。它們都通過與HIV的一種被稱為整合酶的關鍵酶類結合而起作用，以阻止其將病毒的遺傳物質插入人體細胞的DNA中。儘管最初非常有效，但隨著時間的流逝，HIV會對這些藥物產生抵抗力。
近日，Dana-Farber癌症研究所的研究揭示了HIV對多種藥物產生耐藥性的機制，這一發現為開發更有效的治療方法打開了大門。這項研究於2020年1月30日在《Science》雜誌上在線發表，該研究發現了HIV產生藥物耐藥性的機制。儘管這些藥物通常在結合和阻斷整合酶方面非常有效，但隨著時間的流逝，病毒會削弱藥物的能力，從而使HIV再次起作用。
「我們的結構生物學方面的研究使得我們能夠看到藥物與病毒酶活性位點的精確結構。這一結構將為設計更有效的整合酶抑制劑提供參考，從而可以改善數百萬HIV感染者的生活。」美國Dana-Farber癌症研究所癌症免疫學和病毒學教授Alan Engelman說。
8.Science：浙大科學家揭示小膠質細胞在記憶調節中起著關鍵作用小膠質細胞是大腦中的常駐免疫細胞，它們是第一反應者，總是在尋找發生差錯的地方。它們大約佔我們腦細胞的10%。在過去，它們被認為是大腦中的被動旁觀者，僅在受傷或感染時，它們才起作用。這些細胞最早是由德國醫生Rudolf Virchow於1856年觀察到的，後來被稱為小膠質細胞，意為「小膠水」。
如今，在一項新的以小鼠為實驗對象的研究中，來自中國浙江大學醫學院的研究人員發現小膠質細胞實際上可能是記憶保持的關鍵因素。如果在人類中發現同樣的效果，那麼這可能導致人們開發出更好地治療健忘症、阿爾茨海默病和其他影響記憶力的疾病的方法。相關研究結果發表在2020年2月7日的Science期刊上，論文標題為「Microglia mediate forgetting via complement-dependent synaptic elimination」。
這項新研究表明小膠質細胞與小鼠的記憶保持密切相關。小鼠經歷了恐懼條件反射fear conditioning）任務，使得當將它們放置在它們記得經歷過一些負面事情—在這項研究中，指的是對它們的腳施加較小的電擊---的環境中時，它們會因恐懼而呆立不動。
在35天的時間內，小鼠的僵直反應（freezing response）從70％降低到20％，這表明它們已經忘記了這種特定環境的負面影響。然後，這些作者使用了一系列科學工具，包括遺傳、藥理和生化方法，移除這些小鼠大腦中的小膠質細胞，並再次進行了實驗。
實驗結果表明，移除小膠質細胞改變了它們對這個任務的反應。大約50％的小鼠（在上述實驗中，這一比例為20％）即使在類似的一段時間後仍記得這種負面經歷。基於此，提出的一種假設是小膠質細胞是鞏固這些記憶以及支持哪些記憶被遺忘和哪些記憶被保持的關鍵。這項研究繼續發現，正是這些小鼠內部的突觸重新排列才導致了這一觀察結果。
9.Science：顛覆常規！揭示蚊子找到人類來叮咬的新機制在一項新的研究中，美國布蘭戴斯大學生物學教授Paul Garrity、博士生Chloe Greppi、博士後研究員Willem Laursen和其他幾位同事報導，他們發現了蚊子如何利用人類體溫來尋找和叮咬人類的一個重要方面。相關研究結果發表在2020年2月7日的Science期刊上，論文標題為「Mosquito heat seeking is driven by an ancestral cooling receptor」。
圖片來自CC0 Public Domain。
在實驗中，這些研究人員敲除了負責產生IR21a受體的蚊子基因。然後，他們將大約60隻突變蚊子（即基因敲除蚊子）放入一個鞋盒大小的容器中，在這個容器的後壁上裝有一塊板，將這塊板加熱到接近37℃的核心體溫，然後向這些蚊子噴入一小撮二氧化碳，以模仿人類的呼吸。當非突變蚊子快速地聚集在這塊接近37℃的板上試圖覓食時，突變蚊子很大程度上忽略了這塊板。在沒有IR21a受體的情形下，它們將無法再將自己引向附近最熱的地方。
在第二個實驗中，將這些蚊子放在一個小網眼籠子中。這些研究人員在這個籠子上方放置了兩個充滿人類血液的小瓶，其中一個加熱到22.78℃（室溫），另一個加熱到31.1℃（人手的表面溫度）。相比於處於相同環境下的非突變蚊子，突變蚊子對31.1℃血液的偏好降低了。
根據Garrity的說法，每當蚊子向較低溫度移動時，IR21a受體就會被激活。由於人類通常比周圍環境溫暖，這意味著在蚊子接近人類時，IR21a保持沉默。但是，如果蚊子偏離路線並開始遠離它的溫血獵物，那麼IR21a會被激活，只有在蚊子改道後它才會關閉。
10.Science：細胞間通訊如何導致白血病發生？近日，發表在《Science》雜誌上的一項新的研究揭示了血液幹細胞中的「流氓「通訊如何導致白血病的發生。這一發現為開發阻止該過程的新靶向治療鋪平道路。
當幹細胞突變導致它們產生過多的血細胞時，就會發生諸如白血病之類的血液癌症。對此，來自約克大學的研究人員揭示了這些突變如何使細胞偏離其正常的相互通訊軌道，從而促使血細胞的發育失控。
在這一研究中，科學家使用超解析度螢光顯微鏡來研究血液幹細胞彼此之間實時對話的方式。他們觀察了細胞是如何從「信號蛋白」接收指令。該信號蛋白會與另一細胞表面的受體結合，然後傳遞信號告知細胞如何響應。進一步，研究人員發現與某些類型血液癌症相關的突變會導致血液幹細胞變得「無賴」，即在沒有細胞因子的情況下仍能夠進行交流。
約克大學生物醫學研究所和約克大學生物系的伊恩·希區柯克教授說：「我們的身體每天通過相互之間的信號傳遞產生數十億個血細胞。細胞因子的作用就像工廠的監督員一樣，調節這一過程並控制不同血細胞類型的發育和增殖。我們的研究揭示了一個以前未知的機制，即細胞發生突變後如何導致其在不受細胞因子的調控下發生信號傳導，從而導致白血病等血液癌症的發生。了解這種機制有助於新藥的開發。」