據美國癌症協會數據顯示，結直腸癌是男性和女性因癌症死亡的第三大原因，儘管目前在這類癌症的治療上取得了顯著進展，但結直腸癌患者的5年生存率也僅有12%。近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Research上的研究報告中，來自南卡羅來納醫科大學的科學家們通過研究發現了一種潛在的針對結直腸癌免疫治療的新靶點。
與PD-1相似，GARP是機體免疫細胞表面表達的一種特殊蛋白，研究者Li及同事希望能通過靶向作用GARP蛋白來作為一種新型療法治療對其它免疫療法並無反應的結直腸癌患者。Li說道，在癌症治療方面，免疫系統中有許多我們能夠利用的地方，PD-1檢查點療法就是其中一種，研究者認為GARP也是其中一個可以利用的靶點。
研究人員非常感興趣研究Tregs細胞在耐受性和癌症等多種疾病中是如何被調節的，他們對臨床前模型進行研究發現，幹擾GARP就能夠降低癌症的耐受性，抑制結腸癌的發展，並抑制Treg細胞遷移到腸道組織中。Li說道，我們發現調節性T細胞表面的GARP對於免疫耐受性非常重要，其似乎還與腸道癌症的免疫逃逸機制有關。
當研究者對結腸炎小鼠模型進行研究後發現，Treg細胞表面GARP的遺傳性剔除或會抑制免疫系統在腸道內保持最佳的耐受性，若沒有GARP，Treg細胞便不會再有效抑制機體的免疫系統了，此外，相比GARP完整的小鼠模型相比，剔除結腸癌小鼠模型中Treg細胞上的GARP後，小鼠機體中的腫瘤就會減少一半。在臨床前癌症模型中，Treg細胞上沒有GARP的小鼠預後表現良好，而且會有更多T細胞浸潤到腫瘤組織中。更有意思的是，這似乎只是腸道內的情況。當研究者誘導小鼠機體其它部位出現癌症（比如皮膚）時，Treg細胞上攜帶GARP與否似乎並沒有差異表現。
參與Treg細胞調節機制的另一個分子就是TGF-β，其能被細胞所釋放並調節免疫系統的不同部分，GARP主要參與了TGF-β的激活，研究者表示，GARP和TGF-β能夠通力合作來調節Treg細胞向腸道中遷移。如果研究者闡明了結腸癌細胞增加Treg細胞遷移到腸道中的分子機制，那麼就有望阻斷這種歸巢信號（homing signal），從而促進機體免疫系統尋找並清除癌症。
研究者發現，另外一種名為CD103的細胞表面蛋白或許就是一種歸巢信號，當GARP在Treg細胞表面上表達時，其就會抓取其它細胞所分泌的TGF-β，這就會促進CD103的表達被上調，而對於Treg細胞而言這就好像是腸道中的「郵政編碼」。這項研究中，研究人員首次揭示了GARP在調節結腸Treg細胞活性上所扮演的關鍵角色，下一步研究者將會對人類結腸癌Treg細胞中GARP存在的特性進行分析並靶向作用GARP。
最後研究者Li說道，研究結果表明，結腸癌患者機體中TGF-β的水平較高，其會上調Treg細胞，這或許就是為何很多患者對PD-1療法沒有反應的原因之一，然而這些患者也很有可能是抗GARP療法治療效果很好的一部分人群。
原始出處：Mohammad Salem, Caroline Wallace, Maria Velegraki, et al. GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon. Cancer Research, 2019; 79 (6): 1178 DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-2623
原標題：Cancer Res：突破！科學家鑑別出癌症免疫療法的潛在新型靶點：GARP