腫瘤細胞如何「黑化」,樊嘉院士團隊首次揭示肝癌原發腫瘤和早期...

2020-12-25 騰訊網

原發性肝癌（簡稱「肝癌」）是世界上最常見的惡性腫瘤之一。我國每年新診斷的肝癌約佔全球一半以上，其發病率在我國惡性腫瘤中位居第四位，死亡率第二位。目前，手術是肝癌根治性治療的最主要手段，但術後5年內復發轉移率高達60-70%。早期腫瘤復發是指手術後兩年內出現的復發，佔肝癌術後復發的三分之二以上，預後差。探索肝癌術後復發和轉移的相關機制，有助於發現更有效的肝癌治療新策略。

2020年12月23日，國際頂級生物學期刊《Cell》在線發表了復旦大學（中山醫院）肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作的最新成果「早期復發肝癌微生態系統的單細胞全景分析」。復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、楊欣榮主任醫師、深圳華大生命科學研究院劉石平研究員為本文共同通訊作者，孫雲帆主治醫師、吳靚博士、鍾裕博士、周愷乾博士、侯勇研究員為本文共同第一作者。

該研究首次揭示肝癌原發腫瘤和早期復發腫瘤的免疫微生態系統存在顯著差異。在肝癌早期復發瘤內，負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫攻擊的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少，提示早期復發肝癌的免疫逃逸機制有別於肝癌原發瘤。早期復發腫瘤中浸潤的CD8+ T細胞特徵性表達KLRB1（CD161）基因，它們具有固有免疫樣、低細胞毒和低克隆擴增的表型。這類CD161+CD8+ T細胞的未激活狀態導致免疫監視和殺傷作用的失效，是肝癌術後早期復發的重要原因之一。早期復發瘤內的CD161+ CD8+ T細胞數增多與術後預後不良顯著相關。同時，早期復發腫瘤中的腫瘤細胞上調免疫檢查點分子PD-L1。配體受體互作分析表明復發腫瘤細胞PD-L1與DC的CD80分子互作相關性最為顯著。由於PD-L1與DC表面CD80結合的親和力高於CD8+ T細胞表面CD28分子與DC表面CD80結合的親和力，即當PD-L1和CD28同時存在時，CD80將優先結合PD-L1。這將導致DC對CD8+ T細胞的共刺激信號被競爭性抑制，進而阻斷了抗原遞呈過程，抑制CD8+ T細胞的活化。樊嘉院士做了個形象的比喻，這樣一來原本執行教育CD8+ T細胞殺腫瘤功能的DC被復發腫瘤細胞黑化，導致其無法被有效激活執行殺傷的功能。

本研究從單細胞水平系統解析了肝癌原發和復發腫瘤的免疫微生態差異，揭示了早期復發肝癌特徵性免疫圖譜和免疫逃逸機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效和尋找有效肝癌復發轉移防治新策略提供更多理論依據和實驗證據。

該項研究為肝癌免疫治療所作的理論貢獻自不必說，當中揭示的復發性肝癌腫瘤細胞與免疫系統博弈的微觀過程更是堪比精妙的諜戰情節。

讓我們一睹為快！

起先，研究團隊發現復發性肝癌與原發性肝癌的免疫細胞類群分布有差異

在早期復發的肝癌腫瘤當中，3種與腫瘤免疫相關的免疫細胞數量有顯著差異：負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫進攻的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少。

表面看來，在復發性肝癌當中，機體對腫瘤細胞的免疫識別和攻擊能力應該更強，腫瘤細胞逃逸的可能性更小。但這明顯與實際情況不相符。研究團隊推斷，復發性肝癌的腫瘤免疫逃逸機制與原發性肝癌不一樣。

之後，研究團隊發現，在復發性肝癌當中，腫瘤細胞狡猾得超乎意料。

1. 假扮平民，矇混過關

復發性肝癌當中的腫瘤細胞矇混過關，免疫系統不易察覺

在復發性肝癌當中，有大約50%的CD8+ T細胞來自原發性肝癌，它們有免疫記憶，可以對抗原快速進行二次打擊，發揮高效的免疫殺傷作用。

但在復發性肝癌中，這些CD8+ T細胞卻始終處於未激活狀態，細胞毒性低，克隆擴增數量少，根本沒有發揮免疫殺傷功能。這是什麼緣故？

原來，復發性肝癌的腫瘤細胞是一支非常狡猾的隊伍，它們也來自於原發性腫瘤細胞，但卻是一個不起眼的少數派分支，容易被免疫系統忽略。具備免疫記憶的CD8+ T細胞並不認識它們，最終放任這些腫瘤細胞生長，復發腫瘤就不再受控。

2.「教官」半路去喝酒，「新兵」空轉悠

復發性肝癌當中的腫瘤細胞迷惑「教官」，「新兵」得不到訓練，預備方案也失效了

在原發性腫瘤當中，機體原本有一套機制來補足上述的免疫漏洞，那就是依靠DC細胞識別腫瘤抗原，指導新的CD8+ T細胞發揮免疫殺傷功能。

然而，復發性肝癌當中的腫瘤細胞也發展出了對策，它們大量表達PD-L1分子，優先與DC細胞結合，導致DC細胞被佔位，無法將免疫激活信號傳遞給還未受過免疫訓練的CD8+ T細胞，使得新來的CD8+ T細胞不能被激活，也就發揮不出免疫殺傷功能。

該項研究首次從細胞層面揭示復發肝癌當中腫瘤細胞與免疫細胞的精妙對戰，讓人忍不住感嘆，腫瘤細胞不僅有強烈的求生欲，還有非常智慧的生存機制。單細胞測序技術為微觀解讀細胞的行為與免疫機制提供了全新的工具，使得我們能更好地了解復發腫瘤的免疫特性，從而有可能從腫瘤復發監控和用藥方面更好地應對。

復旦大學附屬中山醫院與華大基因共建「中華精準醫學中心」成立5年來，在多組學基礎科研、臨床檢測應用以及學術交流、人才培養等方面取得顯著成效，尤其在肝癌精準醫學研究領域，雙方合作在Cell、Journal of Hepatology、Nature Communications等雜誌發表多項重要成果，未來雙方將充分發揮中山醫院在肝膽腫瘤臨床診治的特色和華大高通量多組學前沿研究技術的優勢，進一步圍繞腫瘤精準醫學的關鍵科學和臨床問題開展系統的合作研究。該課題得到了國家自然科學基金、上海市創新集群和廣東省自然科學基金等資助，以及頓慧醫療的技術支持。

作者：唐聞佳

編輯：吳金嬌

責任編輯：樊麗萍

*文匯獨家稿件，轉載請註明出處。|圖片：唐聞佳攝，院方供圖

相關焦點

  • 【學術前沿】樊嘉團隊首次全面深度剖析早期復發性肝癌的腫瘤免疫...
    這其中一個很大的原因在於腫瘤複雜的生態系統，而全面細緻地了解這個由多種異質性細胞（包括惡性細胞、免疫細胞和基質細胞）通過時空相互作用而形成的腫瘤生態系統，必將對腫瘤的發展、預後和治療產生重大的影響。毫無疑問，腫瘤的免疫微環境對ICB治療效率有著重要的影響【2】。復發性腫瘤常根據原發腫瘤的分子和病理特徵進行治療，但事實上它們是否具有相似的微環境特徵尚未得到評價。
  • 中山醫院樊嘉院士團隊實現肝癌早診治、預測復發轉移技術突破
    人民網上海2月2日電 （記者姜泓冰） 中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院院長樊嘉教授、副院長周儉教授領銜的肝外科團隊近日發布兩項肝癌診治成果：該團隊研發的「7種微小核糖核酸肝癌檢測試劑盒」已成功轉化為普適於臨床的體外診斷產品並生產上市；「全自動循環腫瘤細胞分選檢測系統」實現了籤約轉化。
  • 兩大院士牽頭臨床研究最新成果表明:5hmC在早期肝癌診斷中性能優秀!
    在肝癌的早期診斷領域，復旦大學附屬中山醫院的樊嘉院士、國家肝癌科學中心/東方肝膽外科醫院的王紅陽院士與美國芝加哥大學何川教授和美國西北大學張瑋教授合作，共同發起了一項多中心肝癌早期5hmC標誌物檢測的臨床研究，將外周血5hmC技術引入了肝癌領域
  • 利用高通量單細胞測序技術 中山醫院破解肝癌術後復發臨床難題
    12月24日，上海復旦大學附屬中山醫院肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作，在《細胞》（Cell）雜誌上刊發了一項肝癌早期復發相關的重磅研究成果，研究團隊採用單細胞全長轉錄組測序技術，首次從單細胞水平揭示了早期復發肝癌的特徵性免疫圖譜和免疫逃逸新機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效提供重要指導。
  • 浙醫二院沈華浩團隊首次揭示腫瘤細胞如何穩定複製
    與正常細胞相比，癌細胞的分裂速度相當快，這樣「粗製濫造」的產品，其基因組「質量」卻相當穩定——它們是怎麼做到的？丹麥哥本哈根大學Hickson教授團隊與浙江大學醫學院附屬二院-浙江大學呼吸疾病研究所沈華浩教授團隊通過合作研究，首次發現腫瘤細胞在有絲分裂期存在DNA複製行為，這是腫瘤細胞維持基因組穩定性的關鍵。
  • 得了腫瘤,卻死於心臟病?葛均波院士團隊「腫瘤心臟病學」多個創新...
    得了腫瘤，卻死於心臟病？這聽起來好像有悖於日常認知，但聆聽了復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊在「科技會客廳」腫瘤心臟病學領域的研究成果分享，給許多腫瘤患者、甚至一些醫務工作者敲響了警鐘。12月14日，葛均波院士團隊做客「科技會客廳」，就腫瘤心臟病臨床實踐中的創新成果研發與落地、新媒體平臺工具的輔助應用進行分享。
  • 浙大團隊發現腫瘤細胞特異性脂質合成代謝機制,成果登《自然》
    、梁廷波教授團隊聯合臺灣地區中國醫藥大學洪明奇團隊在國際頂級雜誌《自然》（Nature）上在線發表研究論文，揭示了腫瘤細胞脂質感應異常及脂質合成持續激活的重要機制。然而這套機制在腫瘤細胞中失靈了。脂質合成就像脫韁的野馬，源源不斷地為腫瘤細胞的快速增殖提供物質和能量。是誰掌控了韁繩，導致這輛「馬車」恣意狂奔？呂志民團隊對這一科學問題展開了深入的研究。
  • 復旦中山廈門醫院再傳好消息 中國科學院院士來廈坐診
    ▲中科院院士樊嘉（前排右二）上手術臺為病人做手術手術當天，樊嘉院士和復旦大學附屬中山醫院副院長周儉教授同臺「獻技」，針對患者的肝癌病變，首先分離左肝周圍韌帶，再予臨時阻斷第一肝門，精細分離左肝動脈，尤其是受腫瘤壓迫的門靜脈左支，在肝門被阻斷的有限時間內，樊嘉院士快速而又順利地切除了肝腫瘤。
  • 上海嘉會國際腫瘤中心主任朱秀軒教授受邀參與肝癌診治...
    據「中國醫學論壇報今日腫瘤」公眾號報導，為加深對肝癌綜合治療的理解，共同促進我國肝癌診療水平的提升，8 月 30 日，由中國抗癌協會（CACA）、中國醫學論壇報和相關企業聯合主辦的「肝願同行·術說前沿」會議圓滿召開。
  • 通大校友樊嘉院士喜獲殊榮
    中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院院長、南通大學校友樊嘉教授獲此殊榮。 「世界傑出華人霍英東獎」是由世界華人醫師協會理事會研究設立，以世界華人傑出領袖霍英東先生冠名，霍英東基金會資助，是世界華人醫師唯一最高獎項，旨在表彰華人醫師中的傑出代表，鼓勵更多華人醫師努力為世界人民的健康事業作出貢獻，進一步提高所在國家和地區對華人醫師的認同和支持。
  • 30種腫瘤標誌物合集|腫瘤標誌物|乳腺癌|血清|細胞|肺癌|患者|肝癌...
    CYFRA21-1廣泛分布於正常組織表面和單層上皮細胞，是細胞角蛋白19片段，正常情況下其水平較低，當組織發生癌變時激活的蛋白酶加速角蛋白降解，從而導致更多的CYFRA21-1釋放入血。目前，CYFRA21-1主要用於非小細胞肺癌的檢測，對於其他腫瘤，如侵襲性膀胱癌、鼻咽癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌以及消化道腫瘤，也有一定的陽性率。
  • 港大醫學院研究揭示胞外囊泡在肝癌轉移中的新作用 為肝癌早期診斷...
    港大醫學院研究揭示胞外囊泡在肝癌轉移中的新作用 為肝癌早期診斷和治療提供新靶點 2020-09-10 11:00 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
  • 腫瘤細胞多樣性導致肝癌微環境重編程
    腫瘤細胞多樣性導致肝癌微環境重編程 作者：小柯機器人 發布時間：2019/10/6 18:27:54 美國國立衛生研究院Xin Wei Wang課題組的最新研究揭示腫瘤細胞的多樣性驅動肝癌微環境重編程。
  • 葛均波院士團隊用「小程序」為腫瘤患者護「心」
    東方網記者劉軼琳12月14日報導：「得了腫瘤，卻死於心臟」？這聽起來好像有悖於日常認知，但聆聽了復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊在「科技會客廳」腫瘤心臟病學領域的研究成果分享，給許多腫瘤患者、甚至一些醫務工作者敲響了警鐘。
  • 高山/高福團隊發現,PD-1、PD-L1普遍在腫瘤細胞同時表達
    該研究突出了PD-1信號傳導途徑的分子功能和機制，揭示了腫瘤細胞固有的PD-1可作為患者選擇免疫檢查點療法的潛在生物標記。接著，為了研究PD-1和PD-L1在腫瘤細胞系的功能，研究團隊利用在細胞中敲減或過表達PD-1和PD-L1進行實驗，發現PD-1和PD-L1都是腫瘤抑制性分子。同樣地，小鼠皮下移植瘤實驗也驗證了與體外實驗同樣的結論。那麼PD-1/PD-L1是如何影響了腫瘤細胞的增殖？
  • 吳鵬團隊揭示檢測腫瘤抗原特異性T細胞的方法
    吳鵬副教授：如何精確和經濟有效的分離腫瘤特異性抗原反應性腫瘤浸潤T細胞（TSA-reactive T cells）是使用過繼性細胞轉移治療癌症的主要挑戰。基於腫瘤特異性抗原反應性T細胞與樹突狀細胞的抗原特異性相互作用，我們開發了一種化學生物學方法，稱為FucoID，用於快速探測和分離這些T細胞亞群。
  • 消化領域國際權威雜誌發表思路迪聯合中國學者關於腫瘤內異質性對...
    思路迪和樊嘉教授於2012年就此問題展開深入合作，基於思路迪領先的病人來源的腫瘤細胞（Patient-Derived Cell, PDC）建系技術，在10個B肝（HBV）陽性的肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）病人腫瘤組織中取多個位點展開建系，最終成功建立了55株細胞系；由於病人腫瘤內異質性的差異，每位病人建成的細胞系分別有
  • 2020第一屆衛材中國腫瘤高峰論壇順利召開
    本次腫瘤高峰論壇突破學科和地域邊界，匯聚跨領域頂級專家學者，特邀中國科學院陳孝平院士、樊嘉院士、宋爾衛院士和中、日兩國知名專家共同參與，高瞻中國腫瘤診療事業發展大勢、遠矚靶向藥物、新型藥物及精準醫學未來，同時解析當下腫瘤學科新進展與新資訊。
  • 嘉會腫瘤專家朱秀軒:最全面的肝癌知識丨全國愛肝日
    女：放馬過來吧~男：請聽題，我國是世界肝癌大國，肝癌新發病例和死亡病例分別佔全球的多少？女：這個嘛，中國人口佔世界的20%不到，肝癌發病率也差不多吧？男：錯！據世界衛生組織估算，2018年中國肝癌新發、死亡病例佔全球近一半。
  • 2018 世界健康大會 深圳企業腫瘤早期預測技術受關注
    16位院士、諾貝爾獎得主在內的30餘位世界健康大會智庫成員，世界衛生組織、中華醫學會領導以及各國各地醫學會代表、企業家代表齊聚一堂，共話人類健康發展。在「未來醫學、智慧醫療與醫學會」分論壇上，深圳市華瑞同康精準醫學研究所名譽所長、原瑞典卡羅林斯卡醫學院  Sven Skog教授在大會上作了《腫瘤早期篩查技術應用》精彩分享。