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Nature Medicine少有的背靠背臨床文章。
每當看到高水平雜誌發表的文章時，筆者無不感嘆其新穎的觀點，縝密的實驗設計和殷實的機制探究。可作為臨床醫學生，醫院的科研條件的確不忍直視，沒有充足的科研經費，優良的實驗設備，只有大量的臨床樣本，我們該如何發好文章。幾天筆者就帶大家了解一下最近背靠背發表的兩篇Nature子刊文章，看別人如何用臨床結果發高水平文章。
這兩篇文章於6月6日背靠背發表在Nature子刊Nature Medicine雜誌上，影響因子為32.621。這兩篇文章講述的是探尋針對BRAF突變黑色素瘤組合療法的臨床效果，下面具體來看一下。
研究背景：BRAF基因位於人類7號染色體上，編碼能夠傳遞細胞信號的RAF家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。該激酶是MAPK/ERK信號通路中最重要的調節子之一，通過磷酸化來作用來激活下遊的MEK，進而調控細胞生長，增殖和凋亡。
BRAF基因屬於致癌基因，當其發生致病性突變時（最常見的突變為V600E），機體中正常細胞會逐漸轉變為癌細胞，導致多種腫瘤發生。因此，BRAF可以作為多種腫瘤的治療靶點。
目前臨床上應用較多的BRAF靶向藥物有威羅菲尼(Vemurafenib)、達拉菲尼(Dabrafenib)、索拉非尼(Sorafenib)和瑞戈非尼(Regorafenib)。雖然這四種藥物都能夠單獨用於治療BRAF突變的黑色素瘤，但是其效果往往受限。
近期有研究表明可以聯合用藥，這樣治療腫瘤的效果更好，但是臨床上是否如此目前還不清楚，這兩篇文章就是通過臨床實驗測試聯合用藥治療BRAF突變的黑色素瘤的效果。
第一篇文章的題目是Combined BRAF and MEK inhibition with PD-1 blockade immunotherapy in BRAF-mutant melanoma，通訊作者是加州大學洛杉磯分校的Antoni Ribas 教授。
為了探究BRAF突變的黑色素瘤病人對聯合用藥的敏感性，作者分別從4個國家（澳大利亞、加拿大、紐西蘭和美國）招募了15個黑色素瘤病人。隨後使用2 mg/kg BRAF抑制劑dabrafenib、MEK抑制劑trametinib和PD-1阻斷抗體pembrolizumab聯合給藥。通過使用電子計算機斷層掃描（CT），作者檢測了腫瘤大小，隨後再使用實體瘤療效評價標準進行判定，作者發現三種藥物聯用能顯著提高抗腫瘤效果。
接下來作者對病理樣本進行分析。首先通過全外顯子組測序，作者發現在治療應答的患者中，與DNA修復相關的基因出現突變。而先前報導的與BRAF抑制劑治療抵抗相關的基因比如NRAS、MEK1和 MEK2卻沒有發現突變。此外，作者還發現經過聯合用藥治療後，病人治療組織中CD8細胞明顯增加。這表明聯合療法具有更強的抗腫瘤效果。
第二篇文章的題目是Dabrafenib, trametinib and pembrolizumab or placebo in BRAF-mutant melanoma，通訊作者是加州大學洛杉磯分校的Antoni Ribas教授、義大利國家腫瘤研究所的Paolo Antonio Ascierto教授和歐洲腫瘤研究所的Pier Francesco Ferrucci教授。
得益於良好的臨床治療效果，PD-1抗體介導的抗腫瘤免疫療法自問世以來一直備受關注，2018年更是獲得諾貝爾生理或醫學獎。雖然PD-1抗體展現出良好的抗腫瘤效果，但是其對部分腫瘤並不敏感，特別是黑色素瘤。
PD-1抗體與當前臨床上治療黑色素瘤的藥物（RAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib）聯用是否能夠提高其療效呢？為了驗證這個猜想，作者從2015年11月30日開始從七個國家（澳大利亞、紐西蘭、加拿大、丹麥、義大利、以色列和美國）招募BRAFV600突變的黑色素瘤病人，截止到2017年4月24日，共招募120名腫瘤患者。
將這些患者隨機分為兩組，對照組使用dabrafenib和 trametinib兩藥聯用進行治療；實驗組使用Pembrolizumab、dabrafenib和 trametinib三藥聯用進行治療。通過對病人的生存狀態進行檢測，作者發現對照組中位無進展生存時間為10.3個月，而實驗組中位無進展生存時間為16個月，而且病人生存率曾在顯著性差異。
這表明Pembrolizumab、dabrafenib和 trametinib三藥聯用能夠提高黑色素瘤病人生存率。
為了進一步確定這個結果，作者對靶標病灶的直徑進行分析。發現三藥聯用的病人完全應答率為18.3%，兩藥聯用的病人完全應答率為13.3%。而且三藥聯用的病人靶標病灶的直徑明顯減少。這表明Pembrolizumab、dabrafenib和 trametinib三藥聯用能夠高效治療BRAF突變的黑色素瘤。
可以看到，這兩篇文章都在探究BRAF抑制劑dabrafenib、MEK抑制劑trametinib和PD-1阻斷抗體pembrolizumab聯合給藥對BRAF突變黑色素瘤病人的治療效果。研究內容、研究方法和研究結果都極其相似，而且主要通訊作者都是加州大學洛杉磯分校的Antoni Ribas 教授，這是非常罕見的，足以說明該工作的重要性。
此外，分享這兩篇文章的原因是因為該研究基本都是來源於臨床試驗，對機制要求很低，非常適合廣大臨床醫生同行們。
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