張力 教授
中山大學附屬腫瘤醫院內科主任，博導，肺癌首席專家
中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會候任主任委員
中國抗癌協會臨床試驗專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
CSCO-免疫治療專家委員會候任主委
廣東省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
廣東省醫學領軍人才、「特支計劃」傑出人才（南粵百傑）
國家重點研發計劃「精準醫學研究」肺癌的診療規範及應用方案的精準化研究項目負責人
寫在前面
第23屆全國臨床腫瘤學大會暨2020年CSCO學術年會正在如火如荼的進行，百濟神州自主研發的創新型PD-1抗體—替雷利珠單抗（Tislelizumab，BGB-A317）公布了多項研究進展，在今天的創新藥物臨床研究數據專場，張力教授隆重推出替雷利珠單抗治療復發或轉移鼻咽癌Ⅲ期臨床研究的口頭報告，本文對該研究介紹如下：
研究標題
RATIONALE 309：一項替雷利珠單抗（Tislelizumab）聯合吉西他濱+順鉑對比安慰劑聯合吉西他濱+順鉑作為復發或轉移鼻咽癌一線治療的有效性和安全性的3期、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究
研究背景
免疫檢查點抑制劑（CPI）的出現為黑色素瘤、肺癌等提供了有前景和有效的治療手段，擴展了NPC新治療策略的開發，89%~95%的NPC腫瘤中表達程序性細胞死亡蛋白配體-1（PD-L1），並且在NPC患者中觀察到PD-L1表達與臨床結局之間的相關性1,2,3。
替雷利珠單抗是一種設計獨特的抗PD-1單克隆抗體，其Fc段經過改造可以最大限度地減少與巨噬細胞上FcγR 的結合， 從而消除抗體依賴細胞介導的吞噬作用（ADCP 效應），這可能是減少T 細胞耗竭和抗PD-1 治療耐藥性的潛在機制4,5。
RATIONALE 102研究(CTR20160872)顯示，替雷利珠單抗單藥用於經治復發或轉移性鼻咽癌患者具有良好的耐受性和抗腫瘤活性6。
研究設計
該研究是一項雙盲、隨機、多中心III期註冊臨床研究（NCT03924986），旨在比較替雷利珠單抗聯合吉西他濱+順鉑、安慰劑聯合吉西他濱+順鉑兩種方案一線治療復發或轉移鼻咽癌患者的臨床療效。該研究在中國有31個研究中心開展，納入256例復發或轉移鼻咽癌患者。
治療方案
入組患者按照1∶1的比例隨機分配到以下兩組：
A組：接受替雷利珠單抗200mg IV Q3W(每21天周期的第1天)聯合化療
B組：安慰劑IVQ3W(每21天周期的第1天)聯合化療，如果出現不可接受的毒性或疾病進展，IRC確認後可以交叉到A組
化療方案包括：吉西他濱(1g/㎡，每21天周期的第1天和第8天)和順鉑(80mg/㎡，每21天周期的第1天)，在每個周期的第1天給藥，治療持續4~6個周期
研究終點
主要研究終點:獨立審查委員會評估的疾病無進展生存期（PFS）
次要研究終點:OS, ORR, DOR, PFS2, QOL, 安全性
專家點評
近年來，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的研究進展為多個瘤種提供了強有力的免疫治療方案，百濟神州的替雷利珠單抗是創新型PD-1單抗，Fc段經過基因工程改造，最大限度地減少與巨噬細胞上FcγR的結合,從而消除抗體依賴的吞噬作用（ADCP效應）帶來的T細胞消耗，更好的發揮抗腫瘤作用，且已在多個瘤種中得到驗證。 目前復發/轉移性鼻咽癌治療仍以化療為主，缺乏高效低毒的靶向藥物及新的治療手段。尋找新的高效、低毒的治療手段成為鼻咽癌研究領域的迫切任務。鼻咽癌腫瘤組織中有大量TIL浸潤，其獨特的免疫微環境可能對免疫治療具有潛在敏感度，鼻咽癌相關的早期研究也觀察到了免疫檢查點抑制劑聯合化療更為顯著的獲益。 BGB-A317-309研究是一項探討替雷利珠單抗聯合吉西他濱+順鉑方案治療晚期或復發鼻咽癌的療效及安全性的大型Ⅲ期多中心臨床研究，這個研究的亮點在於允許交叉治療，設計交叉治療理論上所有的病人均有機會接受PD-1單抗治療，這也是基於1期研究中替雷利珠單抗後線治療上令人鼓舞的療效數據。因此，我們期待BGB-A317-309研究結果早日呈現，更好的造福中國的鼻咽癌患者。
參考文獻：
[1].Lv JW, Li JY, Luo LN, Wang ZX, Chen YP. JImmunother Cancer.2019;7:159.
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[5].Dahan R，etal. CancerCell.2015;28:543
[6].Wang SY 2019 ASCO，Abstract:2556
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