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CAR-T在中國，可謂一波三折。
從2009年開始，細胞治療正式從灰色地帶走到監管之下，衛生部將其列入第三類醫療技術重點監管；2015年，衛計委發布通知，針對細胞治療，配套政策採取「雙重備案」模式。這一時期，醫療機構肆無忌憚，市場更加混亂；直到2016年「魏則西事件」後，醫療機構濫用細胞治療牟利的「蓋子」被揭開。衛計委明令禁止醫院就細胞治療進行收費，同時食藥監明確將細胞製品列入藥品評審；2017年底，諾華和凱特公司的CAR-T產品相繼在海外獲批上市。在此刺激下，國內市場也開始興奮起來。截至目前，全國已經有12個CAR-T項目進入臨床審批，CAR-T領域企業更是多達上百家。
然而，故事還遠沒有結束。不久前，衛健委發文，解讀明確：體細胞治療轉化應用項目備案後可以轉入臨床應用並進行收費，這意味著醫療機構以細胞療法開展收費治療的大門將重新開啟，細胞治療管理實行雙軌制監管。申請備案的醫療機構將以合法身份，殺入生物藥企在細胞治療領域的「保留地」，與後者展開競爭，分食潛力巨大的細胞治療千億級市場。
CAR-T究竟是活體藥物還是醫療技術？僅是定義之差，卻影響著整個行業的走向。十字路口，於國內CAR-T企業而言，路在何方？
一、起了大早，趕了晚集？
早在2016年2月，全球還沒有任何CAR-T產品上市之時，藥明巨諾作為首家中外合資企業率先起跑，引進美國巨諾的CAR-T技術平臺及其在研產品JCAR017。
「工藝和質量控制決定產品的療效，而穩定性和一致性是CAR-T公司面臨的最大挑戰。」 藥明巨諾CEO李怡平說，CAR-T作為一種個性化治療方案，是用病人自體的免疫細胞來製備的。從檢測到改造、培養、擴增，不可能像化學藥那樣每批次放行很多數量。要想保持產品安全性及不同批次間的質量穩定性，最關鍵的是要有完整的生產工藝和全程的質量管理。這也是行業的基本共識。
以淋巴瘤為例，接受CAR-T治療的患者大多為末線病人，部分患者在歷經了無數次的化學藥物治療、放射治療、靶向治療後，體內的淋巴細胞已數量不足且被嚴重損傷，有時淋巴細胞亦不能滿足生產標準。對於不同品質的淋巴細胞，經過生產最終成為符合統一質量標準的CAR-T產品，這對於生產工藝要求極其嚴苛。
「藥明巨諾的優勢，在於以巨諾公司的成熟技術平臺為依託，以完善的生產管理控制體系作為支撐，這是初創公司難以具備的。」李怡平稱，藥明巨諾站在巨人的肩膀上開展CAR-T研發和產業化。在他的計劃裡，第一階段，是要通過合作、引進的方式在中國快速建立起細胞治療的平臺，把巨諾公司最好且成熟的技術和產品儘快引進到中國。在引進合作過程中，逐漸消化吸收巨諾公司積累的CAR-T領域知識和經驗，並形成本土經驗。事實上，這不只是藥明巨諾的思路，也是幾乎每一個CAR-T合資企業的思路。
令人意想不到的是，原本在國際CAR-T領域最具優勢、發展速度最快的美國巨諾公司因臨床意外，導致JCAR015項目中止，只好轉向了其他靶點。與此同時，諾華和凱特的CAR-T產品率先上市。有人開玩笑說，藥明巨諾「起了大早，卻趕了晚集」。
此後兩年時間，藥明巨諾自練內功，搭建技術平臺，打磨改進工藝，完善產品療效。在刀光劍影、爭分奪秒的CAR-T江湖裡，藥明巨諾卻顯得很從容。用李怡平的話說，「我們一直在打基礎。」
JWCAR029是在研產品JCAR017基礎上開發，由於巨諾自己的產品也未上市，可借鑑的數據並不多，只能自己一步步摸索工藝優化的過程。研究過程中，藥明巨諾發現，JCAR017原本在美國的工藝是將CD4和CD8細胞分離出來，使用兩條產品線生產，最後按照1︰1 比例混合回輸到病人體內。但如果提取CD4和CD8細胞後混合不做分離，在一條生產線上培養、生產後，再一起回輸到病人體內，兩條路徑療效一致，時間縮短且成本卻可降低一半。
李怡平表示，CAR-T產品在美國定價40萬美元左右，售價極高，在中國市場做CAR-T需要考慮患者的負擔問題。在保證質量的前提下進行工藝改良，縮短生產時間，降低生產成本，這既是中國本土工藝優化的經驗，也是未來產品的優勢。
二、要做就做最好的CAR-T產品
去年，藥明巨諾CAR-T產品JWCAR029向國家藥監局遞交臨床申請。藥監局工作人員拿到數據一看，驚訝地說：「你們竟然做了這麼多數據，早該提交申請了。」這也成為國內首個以CD19為靶點獲批臨床的CAR-T產品。
根據國外學術會議報導公布數據，藥明巨諾的產品是CD19靶點產品中安全性最好的，無論是細胞因子風暴、神經毒性，明顯比其他產品小得多，「是Best-In-Class的產品」。李怡平說，美國巨諾在安全事件發生後，花費1年多時間詳盡調查，梳理了很多技術性細節，這些經驗和改進措施都傳遞到了藥明巨諾，特別是病毒載體設計非常優秀，使得藥明巨諾在安全性管理方面顯著提升。
產品安全性的提升，帶來的是市場的根本性變化。李怡平算了筆帳：在美國有真實的臨床案例，如果CAR-T產品稍微有點副作用，病情反反覆覆，那麼病人的治療成本將是50萬元的產品費用再加上50-100萬元的住院費用。如果產品沒有副作用，並且注射最低劑量病情就可以完全緩解，那麼這將是一勞永逸，住院成本將大幅降低。
更令人期待的是，由於CAR-T安全性尚不能保證，多用於末線治療，給予癌症病人最後一線希望。但隨著產品安全性的提高，CAR-T完全可以推向二線、三線病人的治療，這意味著行業規模的擴容，市場容量將大幅提升。「我們要做的是最好的CAR-T產品，最後用臨床數據說話。」李怡平的聲音雖很輕，但很篤定。
此外，由於CAR-T自身特點限制，在異體通用型CAR-T成熟之前，供應鏈和產能也是行業的一大痛點。從小規模的實驗到大規模生產，在保證安全和療效的前提下，要快速製備出合格的CAR-T產品，其實要求非常高。目前，藥明巨諾已在上海外高橋有2000多平方米cGMP生產設施，每年最多可供應400-500患者。能夠滿足臨床研究用藥和初期商業化產品的生產需求。新的在建的商業化cGMP生產設施預計最快今年底完成GMP建設，其產能將滿足至少1到2種CAR-T產品全國商業供貨需求。「如果今天獲批，那我們明天就能開始治療病人。」
「不論是科學研究，還是產品開發，我們都牢記要一步一步紮實地向前邁進，不抄近路，不總想彎道超車。只有把早期的技術、工藝、質量管理做紮實了，後面才能做得更快。」李怡平說。
三、走通產業化後，行業共性難題才是未來戰場
目前國內的CAR-T行業是生物藥研發領域的熱點，行業的產業化主導力量是兩種企業，一種是依託引進的技術進行產業化落地，比如藥明巨諾、復星凱特這類合資企業，其在質量標準和工藝有國外成熟的經驗可以複製；還有一種是依靠自主研發的企業，如恆潤達生依靠自主研發，獲得3個CAR-T臨床批件，成為目前國內CAR-T項目進入藥物註冊臨床試驗最多的企業之一。在國內CAR-T領域處於第一梯隊。
目前，國內在正式臨床階段的CAR-T項目有13個，加上還在IND審批階段的一共有超過30個。各個項目所處的進度不同，誰能從競爭中勝出？恆潤達生副總經理黃飛認為，「關鍵是誰先把產業化走通。」從早期研究到臨床獲批，再到臨床研究和產業化，CAR-T的一個個時間節點就是區分企業的分水嶺，留給企業的想像空間還很大。但他認為，隨著第一批項目完成臨床研究，將會對行業造成一次洗牌。
合資企業雖然有「站在巨人肩膀上」的先發優勢，但是在後續自主創新的產品線上，大家的起跑線都是一致的。CAR-T作為創新端和轉化端同步推進的行業，未來研發能力才是企業持續發展的重頭。黃飛透露，在TCR-T、異體通用CAR-T細胞、實體瘤等行業急需突破的領域，大家都在布局。
由於行業還處於早期，針對CAR-T的技術檢測等第三方服務還沒成長起來，企業在某些檢測項目上只能自建技術平臺，雖然一開始比較慢，投入也大，但是一旦平臺建立，檢測技術成熟完善，就能為後續項目奠定基礎。後續第二個、第三個項目的推動將大大加速。「因為有些檢測是新的，如果交給第三方CRO去完善去做，沒有辦法掌握時效性，會影響項目進度。因此恆潤達生自己建立並驗證了很多檢測方法，比如說RCR檢測等，這些方法也得到了CDE的認可。在這些方法學的建立上，因為是自己掌握了主動權，因此項目推動更快。」黃飛博士強調，企業要主導關鍵技術的自主研發，才能掌握好自己的節奏，這也是一種優勢資源。
當記者提問時，黃飛也會低著頭在筆記本上記下具體問題，一絲不苟，認真地像個學生。他的這一態度也側面反映了整個團隊的風格。
「從技術先進性上來說，我們和國外同行站在同一起跑線上。」談到技術時，黃飛十分自信。他表示，恆潤達生CAR-T技術核心的病毒工藝方面在國內獨具特色。反應在未來產品上，恆潤達生在CAR-T製備的質量穩定性和成本方面肯定是有優勢的。「恆潤達生用的是穩轉細胞株的方式製備病毒，穩轉細胞株製備病毒有工藝簡單、批次穩定性好等特點，很方便做質量控制，在藥品監管方面有先天的優勢。另外，用該工藝路線成本低，恆潤達生一直致力於研發老百姓能用得起的藥物。」
「短時間內從默默無聞跑到行業頭部企業，我們能做到快而不亂。」 恆潤達生獲批臨床的3個項目，涵蓋了主要的血液系統腫瘤，包括淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤，其中兩個進入臨床一期，剩下一個即將進入臨床。黃飛博士透露，公司今年還計劃申報兩個臨床項目。再加上還在研發階段的產品線，未來會形成研發、IND申報、臨床研究分階段梯度布局的研發和產業化格局。
截至目前，恆潤達生擁有的18個項目，包括針對12個腫瘤適應症的CAR-T研發管線，以及溶瘤病毒、CAR-NK、個性化DC疫苗在內的其他研發管線，涵蓋了主要血液腫瘤和實體腫瘤適應症。在恆潤達生的研發計劃裡，18個項目分層次推進，其中3個已經拿到臨床批件的項目有望進入國內CAR-T領域第一梯隊，將以公司能承受的最大資源來推動。後續也會進一步推進雙靶點以及和溶瘤病毒聯用等項目。
明面上的產品，雖然大多創新性不強，同質化嚴重，但卻是企業爭奪資源、探索工藝、建立標準的試腳石。CAR-T，作為少數應用走在基礎研究前面的腫瘤免疫治療，行業真正有待突破的共性難題才是未來的戰場。
四、監管路徑不重要，統一標準最重要
無論是合資還是自主研發，CAR-T企業對工藝和質量控制的要求並無二致。
2015年1月，黃飛放棄大學教授職位下海創業。他拎著兩個碩大的行李箱從山城重慶來到陌生的上海灘，輾轉之後在張江創立了恆潤達生。當時，國內的CAR-T研究還處在早期階段，也是按照醫療技術的方向來監管。2016年，「魏則西事件」引發的舉國爭議，對免疫療法整個行業影響巨大。
「從醫療技術到活體藥物，監管方向的轉變，意味著工藝、成本和商業模式等一系列的變化。不但產品要求大大提高，原本可以通過醫院開展臨床治療獲得現金流，現在企業不但要投入大量資金研發，盈利表也不斷推遲，這對初創企業壓力很大！」黃飛回憶說，當時很多CAR-T企業都已經放棄或者轉型。「現在拿到臨床批件的企業，一定是當初堅持下來的。」
CAR-T產品按藥品申報，則要求從業者必須依照GMP標準，對藥品生產作高標準的投入。廠房要按照生物製劑的GMP標準來建造，必須保證環境的絕對潔淨，空調、人流和物流也都全部按照GMP的標準設置，每一個製備環節，必須有監控等。而這些條件，醫院實驗室很難達到國際同等水平。
「魏則西事件」後，恆潤達生開始引進質控團隊。現在質控團隊已經佔到恆潤達生核心業務人員的1/3左右。和科學研發團隊不一樣，質控團隊講規範、講流程，對研發團隊的理念衝擊很大。按照藥品申報的要求，所有實驗和數據都必須可溯源，保證其真實性。很多以往的數據都必須重新補做，之後的實驗流程和操作都必須嚴格按照GMP標準。自我開刀，痛是必然的，但也因此形成了經驗，規範了工藝，積累下來也就成了恆潤達生自己的優勢。
如今「雙軌制」監管在即， CAR-T企業都在擔心，這是否會降低競爭的標準。醫療機構利用自己的實驗室即可直接製備患者治療用的細胞，其成本會不會遠遠低於按照GMP標準進行藥品研發的生物藥企。細胞療法既可按藥品申報，又可按醫療技術申報，勢必導致大家在申報上「就低不就高」。水往低處流，是不會往高處走的。
無論是活體藥物還是醫療技術，監管路徑不重要，重要的是都要合規，統一監管標準。作為企業，能做的就是嚴格把控自己的工藝標準和產品質量，保證安全性和有效性。「一定不要讓產業回到『魏則西事件』以前的狀態！」黃飛呼籲說。
文 | 科way