在今年的美國血液學會(ASH)年會上，布魯頓激酶(BTK)抑制劑的研發進展是業界關心的焦點之一。百濟神州、禮來(Eli Lilly and Company)、阿斯利康(AstraZeneca)等都公布了各自BTK抑制劑的最新臨床結果。今天藥明康德（603259）內容團隊將結合ASH年會上的最新臨床結果，與讀者分享BTK抑制劑開發的最新動態。
BTK——B細胞惡性腫瘤的重要靶點
BTK抑制劑的靶點BTK在B細胞受體(BCR)信號傳導中起到關鍵作用。BCR的信號傳導不僅傳遞與特定抗原接觸後的適應性免疫應答信號，還在B細胞的發育中起到基礎作用。通過抗原誘導一系列蛋白質相互作用以及信號分子的募集，BTK會被激活並響應BCR信號，從而介導B細胞存活、增殖、分化和產生抗體等過程。一旦BTK缺失，BCR信號就不足以誘導B細胞的分化。BTK突變也會造成BCR信號通路異常。
▲BTK在B細胞信號傳導中的多種作用(圖片來源：參考資料[4])
由於BTK活性主要影響B細胞，它也成為了治療B細胞惡性腫瘤的重要靶點。2013年，首款BTK抑制劑獲批治療套細胞淋巴瘤(MCL)。它在多種B細胞惡性腫瘤中表現出驚人的療效，適應症迅速擴展到慢性淋巴細胞白血病(CLL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)，邊緣區淋巴瘤(MZL)，以及慢性移植物抗宿主病。這款名為億珂(Imbruvica，通用名ibrutinib)的「first-in-class」共價BTK抑制劑，是治療B細胞惡性腫瘤的重磅靶向療法和多種組合療法的基石。
：億珂誕生記：讓化療成為歷史的重磅新藥
隨後，阿斯利康，百濟神州開發的新一代BTK抑制劑相繼獲得FDA批准。禮來、默沙東、賽諾菲等公司也在開發具有不同特徵和作用機制的BTK抑制劑，用於治療B細胞血液癌症以及B細胞介導的免疫系統疾病。下面我們來看一看今年ASH年會上公布的最新臨床結果。
禮來：LOXO-305有望克服BTK抑制劑耐藥性
禮來公司旗下的Loxo Oncology在ASH年會上已經展示了其特異性非共價BTK抑制劑LOXO-305在治療難治性套細胞淋巴瘤和華氏巨球蛋白血症患者時的潛力。昨日，該公司公布了LOXO-305在治療經治慢性淋巴細胞白血病(CLL)和小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者時的最新臨床數據。LOXO-305旨在克服對共價BTK抑制劑產生的耐藥性，它對耐藥性BTK C481突變體仍然具有抑制活性。此外，其非共價抑制機制可能讓它在BTK周轉率高的情況下仍然可以抑制BTK的活性。
BRUIN試驗是一項全球性、多中心1/2期臨床試驗，在多種經治B細胞血液癌症患者中檢驗LOXO-305單藥治療的療效和安全性。中期結果顯示，在139名能夠評估療效的CLL/SLL患者中，總緩解率(ORR)達到63%。值得一提的是，在曾經接受過BTK抑制劑治療的121名患者中，ORR達到62%，而在接受治療超過10個月的患者亞群中提高到84%。這一緩解程度加深的現象意味著LOXO-305的療效可能隨著進一步隨訪而繼續提高。
▲LOXO-305在治療CLL/SLL患者時的療效數據(圖片來源：Loxo Oncology公司官網)
百濟神州：澤布替尼造福更多患者類型
百濟神州開發的BTK抑制劑百悅澤(澤布替尼)在去年獲得美國FDA加速批准，用於治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤(MCL)患者。在今年的ASH年會上，該公司公布了它在治療復發/難治性(R/R)邊緣區淋巴瘤(MZL)患者的2期臨床試驗結果，以及治療染色體17p缺失的初治CLL/SLL患者的SEQUOIA3期臨床試驗C組更新結果。
在單臂、開放標籤、多中心2期臨床試驗MAGNOLIA中，66例經治MZL患者接受了百悅澤的治療。
在中位隨訪時間為10.7個月時，研究者評估的總緩解率(ORR)達到74.2%，其中完全緩解率為24.2%，部分緩解率為50.0%。
6個月的無進展生存率為80%，9個月的無進展生存率為67%。
79%的患者在接受治療6個月時維持緩解，12個月時的總生存率達到94.0%。
在針對染色體17p缺失的初治CLL/SLL患者的3期臨床試驗中，非隨機C組的最新結果顯示，澤布替尼作為單藥療法，在這些患者中持續表現出高ORR和持久的無進展生存期。
在中位隨訪時間達到21.9個月時：
阿斯利康：Calquence展現持久療效
在ASH年會上，阿斯利康公布了其BTK抑制劑Calquence治療復發/難治性套細胞淋巴瘤(MCL)患者的長期隨訪結果。在中位隨訪時間達到38.1個月時，接受Calquence治療的患者的總緩解率達到81%，其中完全緩解率(CR)達到48%。中位無進展生存期(PFS)達到22個月。
▲接受Calquence治療的MCL患者的長期無進展生存率數據(圖片來源：參考資料[2])
阿斯利康腫瘤學研發執行副總裁JoséBaselga博士表示：「這些結果進一步顯示Calquence能夠為患者在超過3年的時間裡提供持久緩解。」
結語
BTK抑制劑的不斷迭代，讓它們在獲得持久療效，降低毒副作用，以及克服BTK耐藥性方面取得了不斷進步。除了上述描述的BTK抑制劑以外，去年，默沙東公司斥資27億美元收購了ArQule公司，獲得了其非共價BTK抑制劑ARQ531。賽諾菲公司開發的可穿越血腦屏障的BTK抑制劑SAR442168在治療多發性硬化患者方面也展現出可喜的療效。我們期待更多疾病患者能夠從BTK抑制劑的不斷創新中獲益。
[1]BeiGene Announces Data on BRUKINSA(Zanubrutinib)from Phase2Trial in Marginal Zone Lymphoma and Phase3Trial in Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma at the62nd ASH Annual Meeting.Retrieved December7,2020,from https://ir.beigene.com/news-releases/news-release-details/beigene-announces-data-brukinsar-zanubrutinib-phase-2-trial
[2]CALQUENCE Shows Long-Term Efficacy and Tolerability at Three Years for Patients With Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma.Retrieved December7,2020,from https://www.businesswire.com/news/home/20201206005037/en/CALQUENCE-Shows-Long-Term-Efficacy-and-Tolerability-at-Three-Years-for-Patients-With-Relapsed-or-Refractory-Mantle-Cell-Lymphoma
[3]Loxo Oncology at Lilly Announces Updated Data from the Phase1/2BRUIN Clinical Trial for LOXO-305in Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma at the American Society of Hematology Annual Meeting.Retrieved December7,2020,from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/loxo-oncology-lilly-announces-updated-data-phase-12-bruin-0
[4]Sabine Ponader,et al.,(2014).Bruton's Tyrosine Kinase:From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies.J Clin Oncol,10.1200/JCO.2013.53.1046
關注同花順財經（ths518），獲取更多機會