癲癇發作是全身性疾病常見的神經系統首發表現，可以幫助早期識別和診斷這些疾病。因此，提高與各種系統性疾病有關的癲癇發作的認識對於改善這些疾病的預後至關重要。本綜述將重點討論系統性疾病中的急性症狀性癲癇發作。
血管性疾病
1. 卒中
癲癇發作與腦血管疾病（CBVD）之間的關係是雙向的。卒中可導致急性症狀性癲癇發作，而初次發作可能是隱匿性CBVD的線索。早期卒中後癲癇發作的定義是卒中後7天內發生的癲癇發作，總發生率為3.2％-6.3％。高達57％的早期癲癇發作患者在急性期後會復發。
抗癲癇藥（ASM）是急性症狀性癲癇發作的主要手段。但是，尚無ASM可用於癲癇病的預防。對於早期癲癇發作患者需謹慎使用ASM 1-6個月，隨後在癲癇學家的指導下逐漸減量。對於腦葉出血和蛛網膜下腔出血（SAH）患者，美國心臟協會卒中委員會建議在急性期預防性應用ASM 7-14天。
選擇藥物時，應選擇針對局灶性癲癇的ASM。為老年人選擇ASM時應特別注意，尤其需考慮肝酶誘導ASM（EIASM），因其可能與非癲癇藥物（如抗凝劑）相互作用。老年人中ASM的副作用可能更大，最好「從小劑量開始並緩慢減藥」。
2. 缺氧性腦損傷
缺氧性肌陣攣（PHM）見於30％-40％成人心肺復甦存活者。根據美國神經病學會（AAN）指南，PHM可能在缺氧損傷後24小時內出現，並被認為是昏迷後預後不良的因素。典型表現為全身性或多灶性肌陣攣（周期性睜眼、吞咽、頸和軀幹屈曲）。大多數患者腦電圖顯示臨床相關的癇性放電。初始治療包括ASM，如丙戊酸（VPA）、左乙拉西坦（LEV）、苯巴比妥（PHB）和苯二氮卓（BDZ）類藥。在ASM無效的情況下，可以使用神經麻醉藥（如丙泊酚和咪達唑侖）。
3. 高血壓腦病
高血壓腦病（HTE）是高血壓（收縮壓升高超過基線的25％）引起各種神經系統症狀，包括頭痛、意識改變、視覺改變和急性症狀性癲癇發作；影像學檢查可見皮質下白質水腫。治療包括逐步降低血壓和ASM治療急性癲癇發作。除非存在實質性病變（即卒中），否則ASM不應長期使用。
腫瘤
癌症患者在發生腦轉移、副腫瘤綜合症或因化療藥出現神經毒性時有發生癲癇發作的風險。
1. 轉移性腦病
腦轉移患者出現首次癲癇發作後復發率很高。癌症患者癲癇發作的管理包括潛在大腦病變的治療以及長期應用ASM。由於同時進行癌症治療，認知功能和生活質量是關鍵。癌症患者應用ASM更可能出現毒性，可能來自類固醇、化療、放療以及合併的認知障礙的附加副作用。
對於ASM的選擇，需根據耐受性、相互作用和療效進行選擇。由於可能會出現血小板減少症和其他血液學異常，需手術治療的腦腫瘤患者應避免使用VPA。此外，需關注ASM和化療藥之間的相互作用。在肝臟中代謝的一些ASM[如苯妥英鈉（PHT）、卡馬西平（CBZ）和衍生物以及苯巴比妥（PHB）]可以誘導CYP450依賴的肝酶，從而增加許多常用細胞毒性藥物的代謝和降解，並為此導致治療不足和預後不良。最後，接受放射治療的患者在接受PHT、CBZ和PHB治療後出現皮疹的風險更高。
對於無癲癇史的患者，在接受單發或多發腦轉移瘤切除手術前後無需進行癲癇一級預防。如果有癲癇病史，則由於癲癇發作復發的可能性很高，可以考慮使用ASM[如左乙拉西坦（LEV）和拉考醯胺（LAC）]。
2. 副腫瘤疾病
全身性腫瘤可引發副腫瘤性疾病，導致邊緣性腦炎，其中癲癇發作是其核心特徵。大多數副腫瘤症候群與靶向細胞內抗原的抗體（如ANNA-1、ANNA-2、ANNA-3、amphiphysin、Ma2）相關，這些抗體為非致病性。某些針對細胞內抗原的抗體可能與特定的癌症（如小細胞肺癌和ANNA-1抗體）和表型（如間腦和腦幹受累與Ma2抗體）相關。細胞內抗原的抗體通常預示對免疫調節的反應較差，並且總體預後較差。對於這些患者，儘管很少能完全控制癲癇發作，但仍需長期ASM治療。此外，還有細胞表面抗原抗體相關的副腫瘤症候群，例如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）（與畸胎瘤相關）和接觸素相關的蛋白樣2（Caspr2）（與胸腺瘤相關） 。這些抗體在引起腦炎同時可出現急性症狀性癲癇發作，因此ASM僅需短期應用。對於這些患者，癲癇發作可能對ASM無反應，但免疫調節劑可使症狀迅速改善。
3. 癌症治療相關神經毒性
某些神經毒性化學療法（如大劑量異環磷醯胺或氨甲蝶呤）可引起癲癇發作。靶向CD19的嵌合抗原受體T細胞（CART）治療也與急性腦水腫有關（可見於高達87％的患者）。這些患者的癲癇通常為急性症狀性癲癇發作，不需要長期使用ASM治療。
全身性自身免疫性疾病
一項流行病學研究表明，患有全身性自身免疫疾病[包括1型糖尿病（T1DM）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、乳糜瀉、炎性腸病（IBD）、橋本甲狀腺炎和類風溼關節炎（RA）]的患者，其癲癇發生的風險很高。
1. 炎症性腸病
研究表明，炎症性腸病（IBD）（潰瘍性結腸炎和克羅恩病）患者癲癇風險很高。但包括癲癇發作性質的詳細描述性研究並未發現任何明顯的癲癇病例。因此，當IBD患者出現新的發作時，應首先排除血管疾病（導致卒中的靜脈血栓形成）、代謝異常和IBD治療相關的神經毒性等因素。
2. 1型糖尿病
患有1型糖尿病（T1DM）的人患癲癇的風險大約是無糖尿病者的三倍，糖尿病酮症酸中毒（DKA）也會增加風險。此外，反覆低血糖發作與無誘因正常血糖癲癇發作有關。血糖異常有關的癲癇發作通常具有局灶性體徵，並且通常對ASM反應不佳，但可以通過糾正血糖狀態來解決。
3. 系統性紅斑狼瘡
約1/3的系統性紅斑狼瘡（SLE）患者會出現神經精神性狼瘡和癲癇發作。使用ASM通常可以很好地控制癲癇發作。非裔美國人種族、低齡、疾病活動程度、精神病和腎臟受累（尤其是WHO IV級腎小球腎炎和腎臟損害）是早期癲癇發作的危險因素。
4. 甲狀腺功能低下/甲狀腺功能亢進
橋本氏甲狀腺炎會增加癲癇發作的風險。橋本腦病（HE）常表現為亞急性腦病、癲癇發作和肌陣攣。癲癇發作通常對標準ASM療效不佳。
由於表型多樣和缺乏特異生物標誌物，HE診斷較難，往往需要排除其他病因。最近發表的診斷標準還要求不存在抗神經元抗體。既往曾提出類固醇反應性腦病合併自身免疫性甲狀腺炎（SREAT）取代HE。但最近的HE病例對照研究顯示，只有1/3的患者對類固醇完全反應。當懷疑有HE時，應進行類固醇試驗，因為癲癇發作對標準ASM無反應。如果類固醇無效或不完全有效，則可考慮其他免疫調節幹預措施，具體取決於臨床實際。
甲狀腺疾病本身可導致癲癇發作。可能的機制包括繼發於細胞外血容量增加的腦水腫，低鈉血症或因換氣不足引起的缺氧性腦損傷，常表現為全身性強直-陣攣性發作或局灶性發作，這些症狀會在糾正甲狀腺毒症後得以解決。
腎功能異常和電解質紊亂
1. 腎功能異常
在急性或重度慢性腎功能衰竭中，有1/3的患者會出現癲癇發作。這些患者通常需要長期ASM治療。但對於癲癇和腎衰竭患者，在選擇ASM時需要考慮以下因素。
首先，腎功能衰竭會改變某些ASM的藥代動力學特徵，因此需要調整劑量。其次，胃輕癱推遲最大藥物濃度達峰時間，腸水腫降低藥物吸收。最後，白蛋白尿和酸中毒降低血漿白蛋白水平和蛋白結合力，導致游離藥物增加。
一些ASM（乳糖醯胺、左乙拉西坦、普瑞巴林和託吡酯）是水溶性的，血液透析（HD）後需補充劑量。蛋白高結合力的ASM（如CBZ和VPA）不太可能需要補充劑量，但增加監測游離藥物水平的頻率。
癲癇發作也可能見於透析。急性透析不平衡症候群是可逆的，主要發生在嚴重高氮血症患者的透析治療開始時，以及某些患者在每次HD開始時。由於原因為可逆性，因此ASM不需使用。慢性HD通常會引起透析性腦病症候群伴癲癇，與透析液的高鋁含量有關，現在已通過使用無鋁水來防止併發症的發生。
2. 電解質紊亂
常見的電解質紊亂有鈉、鈣、鎂異常，這些患者對ASM均無效。
鈉：低鈉血症和高鈉血症均可導致癲癇發作。癲癇發作見於較嚴重的低鈉血症（＜115-120 mEq/L）。高鈉血症通常歸因於游離水的缺乏，當＞145 mEq/L時可導致癲癇發作。對於這兩種情況，矯正鈉水平至關重要。
鈣：低鈣血症和高鈣血症均可引起癲癇發作。低鈣血症可見於甲狀旁腺功能低下或假性甲狀旁腺功能低下。當＜5 mg/dL時，可出現癲癇發作，而其他神經系統症狀通常在癲癇發作之前出現，包括嘴、手和腳周圍刺痛，以及隨後的肌肉痙攣和手足抽搐。靜脈補鈣是控制低鈣性癲癇發作的關鍵。高鈣血症見於甲狀旁腺功能亢進症中，還見於全身性癌症和腎衰竭。靜脈水化和HD可恢復血鈣水平。
鎂：低鎂血症可導致癲癇發作，低鎂血症見於吸收減少和排出增多，一般為＜0.8 mg/dL時會出現癲癇發作。
肝功能障礙
肝衰竭可導致腦病和癲癇發作，見於不同原因導致的肝硬化。癲癇發作的確切病因尚不清楚，可能的機制包括肝細胞病變或門腔分流導致大腦血氨水平升高。腦病在腦水腫的情況下可發展為癲癇發作。治療上治療潛在的毒性代謝因素有助於控制癲癇發作，但急性期可使用ASM。
對於需要ASM治療的患者，需要考慮以下因素：肝細胞的丟失和肝血流的破壞可以改變ASM代謝；低白蛋白血症、低白蛋白結合力和CYP450導致的代謝障礙可增加游離ASM水平。此外，需注意避免使用會導致腦病的鎮靜藥（如PHB和BDZ）。對於兒童患者，苯甲酸酯（FBM）和VPA可能會導致Reye症候群，而低蛋白結合且肝臟代謝少的ASM（如GBP、TPM、ZNS和LEV）可考慮選擇。
癲癇的感染性病因
細菌、病毒、真菌和寄生蟲等中樞神經系統感染可導致新發癲癇發作。
1. 腦膜腦炎
（a）細菌性腦膜炎
細菌感染是腦膜炎的最常見病因（約80％）。細菌性腦膜炎如不及時治療，可能會導致很高的死亡率。那些康復者可能仍面臨長期的神經系統後遺症的風險，如聽力喪失、學習障礙和癲癇發作。感染者20年癲癇風險高於無感染者（13％vs. 2.4％）。
（b）病毒性腦炎
腦炎可表現為急性症狀性癲癇發作和晚期無誘因癲癇發作，最常見的原因是病毒感染，包括HSV-1、水痘帶狀皰疹病毒（VZV）和人皰疹病毒（HHV）-6和HHV- 7。病毒性腦炎通常在急性期出現癲癇發作，最常見於單純皰疹性腦炎（HSE），其中40-60％會出現癲癇發作。建議腦炎期間（可能需要長期治療的患者）儘早開始ASM治療局灶性癲癇。
2. 中樞神經系統膿腫
實質內腦膿腫通常見於鼻竇炎、中耳炎、牙齒膿腫或先天性心臟病。在多達1/4患者表現為急性症狀性癲癇發作。治療包括引流和抗生素治療以及ASM以控制癲癇發作。很大一部分倖存者（高達50％）以後會出現局灶性癲癇，因此需要長期ASM治療。
3. 膿毒性腦病
膿毒症是身體對感染、燒傷或其他創傷的全身性炎症反應。膿毒症及其併發症的死亡率很高，癲癇發作和癲癇持續狀態是膿毒症腦病的常見原因。早期癲癇發作可通過ASM進行治療，但是在潛在病變緩解後，則不需要長期ASM治療。
4. 人類免疫缺陷病毒和獲得性免疫缺陷綜合症
據報告，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者新發癲癇發作的發生率為4-11％，並且更常見於晚期獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）的患者。癲癇持續狀態的發生率在8％至18％之間。此外，一些併發症可能會加劇癲癇發作。
（a）弓形體病是AIDS患者機會性顱內佔位病變的最常見原因。癲癇發作見於15-40％的患者，推薦長期ASM治療。
（b）原發性中樞神經系統淋巴瘤可見於高達2％的AIDS患者，建議長期ASM治療。
（c）隱球菌性腦膜炎是最常見的出現癲癇發作的腦膜腦炎。
（d）AIDS患者的其他癲癇發作原因包括結核性膿腫、結核瘤、隱球菌性膿腫、諾卡氏性膿腫、梅毒樹膠樣腫和進行性多灶性白質腦病（PML）。
5. 寄生蟲感染
寄生蟲可通過瀰漫性腦炎或寄生蟲在腦內的部位，導致癲癇。治療上以抗寄生蟲為主，不建議長期抗癲癇治療，除非出現永久性實質內損害（神經膠質增生）。一些與癲癇病相關的常見寄生蟲感染包括：
（a）神經囊尾蚴病（NCC）：以豬肉絛蟲的幼蟲形式侵染，豬為中間宿主。急性期給予ASM治療，並且應長期使用。
（b）盤尾絲蟲病（導致「河盲」）：急性情況下可見癲癇發作，無需長期使用ASM。
（c）中樞神經系統瘧疾：腦瘧疾是惡性瘧原蟲感染的最嚴重的神經系統併發症。超過80％的患者因癲癇發作入院。腦瘧疾患者應早期ASM治療，其中大多數需要長期治療。
6. 真菌感染
真菌感染可能出現癲癇發作，包括念珠菌、隱球菌、麴黴球菌、芽孢桿菌和組織胞漿菌屬。真菌感染可導致亞急性或慢性腦膜炎、血管炎、膿腫、梗塞和肉芽腫形成，以及毛細血管血栓形成。感染的任何階段都可能發生癲癇發作，但是康復後復發性癲癇發作的風險仍然很高。
營養缺乏
1. 硫胺素（B1）
硫胺素在腦代謝中起重要作用。硫胺素缺乏可見於酗酒（Wernicke-Korsakoff症候群）或患有與營養不良有關的胃腸道疾病的患者。症狀可能包括共濟失調、眼肌麻痺、精神改變和癲癇發作。治療上以補充B1為主，尚無ASM治療的證據。
2. 吡哆醇（B6）
在維生素B6缺乏飲食或導致B6缺乏的遺傳異常（例如ALDH7A1基因突變）的兒童中，可見吡哆醇依賴性癲癇發作。癲癇病因不明的所有18歲以下兒童應考慮吡哆醇缺乏，並應進行B6補充性試驗。癲癇發作通常對ASM反應不佳。
3. 鈷胺素（B12）
鈷胺素缺乏症可引起血液異常（巨幼細胞性貧血）和神經系統症狀。B12缺乏會導致成年人深感覺障礙和認知遲緩，但在嬰兒中可見癲癇發作。治療上可通過腸胃外或肌肉注射B12補充，無需ASM治療。
中毒
中毒引起的癲癇發作是由於接觸藥物、戒斷、吸毒等所致。據估計，新發癲癇發作中有6.1％與藥物有關。但中毒所致癲癇通常不需長期ASM治療。
1. 環境毒素
有多種毒性試劑可通過調節突觸傳遞來誘發癲癇發作。包括有機磷和氨基甲酸酯農藥（對硫磷、毒死稗、涕滅威以及西維因）、化學戰劑（沙林、索曼）、生物毒素（抗毒素）、興奮毒性胺基酸（海藻酸）、工業化學品（氰化物、疊氮化物）等。治療上因毒素而異。
2. 藥物毒素
藥物性中毒可導致癲癇發作，可見於治療劑量、過量或停藥。
興奮劑：興奮劑（如古柯鹼、苯丙胺、搖頭丸）引起去甲腎上腺素和血清素的增加，因其促驚厥作用導致癲癇發作。抗抑鬱藥/抗精神病藥：精神藥物可降低癲癇發作閾值，並可能在治療劑量（0.5–1.5％）和過量使用（4–30％）時引起癲癇發作。最常見的藥物有三環類抗抑鬱藥（TCAD、安非他酮、西酞普蘭、依他普侖和抗精神病藥。
毒品：在鴉片製劑濫用者中，一生癲癇發作的發生率估計為12.5％，可見於藥物戒斷期和濫用。癲癇發作常見於丙氧芬、曲馬多、美培定和甲基黃嘌呤。治療上以支持性治療為主，可使用納洛酮。
抗生素：多種抗生素可通過減少抑制性傳遞或與ASM代謝相互作用誘發癲癇發作。最常見於青黴素、頭孢菌素、氟喹諾酮和碳青黴烯類藥物，且常為劑量依賴性，誘因包括腎/肝功能不全。曾有實質性損傷史（腦炎、創傷、感染/膿腫等）的患者處於較高風險中。治療通常包括停用抗生素，應用ADM或BDZ。
戒斷：最可能引起戒斷髮作的物質是乙醇和鎮靜催眠藥。患者會出現自主神經過度刺激，包括癲癇發作。主要治療方法是BDZ（通常為大劑量）和支持治療。
小結
癲癇發作是全身性疾病常見的神經系統首發表現，可以幫助早期識別和診斷這些疾病。潛在的全身性病因的管理通常是控制癲癇發作所必需，並且必須考慮潛在的藥物相互作用以及副作用的易感性，個體化地選擇ASM。因此，提高與各種系統性疾病有關的癲癇發作的認識對於改善這些疾病的預後至關重要。
來源：醫脈通
原文索引：Neurologic Manifestations of Systemic Disease: Seizure. Curr Treat Options Neurol, 2020, 22:33.
完
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