皮薩羅扶持的傀儡國王圖帕克·瓦爾帕在位不久即去世，繼任的科曼·卡帕克及其後繼者不甘忍受壓迫，領導印加人民奮起反抗西班牙人的統治，印加人民的反抗鬥爭堅持了40多年，直到1572年才最終被完全鎮壓。西班牙人從美洲殖民地攫取財富的方式，徵服初期主要是掠奪，遠徵軍四處燒殺擄掠，洗劫印第安人的財富。當然這種方式不能持久，但是殖民者很快就發現美洲殖民地對於種植業來說，有著遠遠優於歐洲的氣候條件，這裡氣候溫暖，土地肥沃，雨量充沛。
而且，美洲所特有的一些種植物還非常有經濟價值，比如菸草、咖啡、可可、甘蔗等。所以西班牙移民很快就開始發展種植園經濟，他們使用土著印第安人和從非洲販運來的黑人做奴隸，大量種植甘蔗、棉花、菸草、咖啡和可可等經濟作物，並建起榨糖廠。這些產品在歐洲非常受歡迎，它們給西班牙人帶來了豐厚的利益。美洲人口稀少，有大量空曠的草場，非常適合畜牧業，但是印第安人除了印加人會飼養駱馬和羊駝外，他們沒有其他適宜飼養的大牲畜。
西班牙殖民者在哥倫布發現美洲後的第二年，即1493年，就把歐洲的牲畜帶到了美洲，畜牧業在美洲得到迅速的發展，擁有幾萬頭牛的大牧場隨處可見。到1542年，由於養牛業的發展，致使墨西哥市場上的牛肉價格暴摔，從1磅牛肉4個銅幣降到只能賣1個銅幣。但是美洲出產的畜牧業產品也大量輸入了歐洲，滿足了歐洲人對肉食的需求。西班牙在美洲獲得的另一個巨大利益就是開挖金銀礦。自從在美洲發現金礦以後，淘金者大量的湧入美洲，出於財政的需要，班牙國王也鼓勵人們去勘探開發金銀礦山，王室收取礦產物價值的20％，即五一稅。
因此大量的金銀礦相繼被發現，據估計1521年至1544年，西班牙從美洲運回的黃金，每年平均為2900公斤，白銀30700公斤。1545年至1560年期間數量激增至，黃金每年平均5500公斤，白銀達246000公斤。在入侵美洲後的300年裡，西班牙人共攫取黃金達250萬公斤，白銀1億公斤。西班牙人開採礦產時大量強徵土著印第安人服勞役，而在礦山中印第安人的死亡率高達80％，以至於印第安人一旦被徵親友們往往事前為他舉行葬禮。據統計，整個殖民時期，在礦山中死亡的印第安人高達808萬。
西班牙政府規定，殖民地只允許同宗主國西班牙貿易，而不能與任何其他國家貿易，殖民地與殖民地之間的貿易也是禁止的。殖民地與宗主國之間的貿易也是由王室授權的商人來壟斷，另外，還規定了許多種商品的貿易是屬於王室的專利。在南美洲的東部，葡萄牙人於1500年發現巴西後，巴西就成了葡萄牙人的殖民地。巴西有茂密的熱帶雨林，而那裡的文明發展更加滯後，只有一些原始人的森林部落。
葡萄牙殖民者對巴西的開發最初是從砍伐一種非常有經濟價值的紅木開始的，這種紅木的名稱叫巴西，這也成了這個殖民地的名稱。後來葡萄牙殖民者開始發展種植業，利用巴西優越的氣候條件種植甘蔗等經濟作物，從非洲販運來大量的黑人奴隸，建立起大批的種植園把產品運往歐洲市場上去銷售。北美洲原來是西班牙殖民者的勢力範圍，但是西班牙的人口和國力畢竟有限，無法有效地控制如此廣闊的地域，後來被來自西歐大西洋沿岸的後起殖民國家荷蘭、英國、法國等，分別插足而奪去。