壓力山大?Science 研究揭示心理壓力導致發熱的生理機制

在面臨人生重大抉擇、參加重要的考試或者在眾人面前發表公開演講時，很多人都有過心跳加速，手心冒汗和呼吸急促的體驗。情緒上的波動甚至能引發嚙齒類和人類的心理性發熱。

那些無處不在的心理壓力，總是能引發我們身體各異的反應。你準備好了解其中內在的神經迴路了嗎？

圖片來源於 Science

 

2020 年 3 月 6 號，來自日本名古屋大學醫學研究院 Kazuhiro Nakamura 團隊在 Science 上發表了題為 A central master driver of psychosocial stress responses in the rat 的研究 [1]，揭開了心理壓力是如何通過一條關鍵性的神經迴路調節機體的生理反應，提供了心理性發熱的生理學基礎。

 

研究結果

下丘腦背內側核 (Dorsomedial Hypothalamic Nucleus, DMH) 此前被報導在交感神經的應激反應其關鍵性作用。研究人員將雄性 Wistar 大鼠放入雄性 Long-Evans 大鼠籠中，由於 Wistar 大鼠會迅速被更強壯的 Long-Evans 大鼠攻擊和擊敗，Wistar 大鼠會隨後暴露在 Long-Evans 大鼠所產生的壓力下，以此構建了大鼠心理壓力模型。隨後，研究人員探究了對於 Wistar 大鼠的這種社會挫敗壓力（social defeat stress，SDS） 能否如何調節 DMH 內神經元的響應。

 

通過注射神經追蹤物質 CTb，研究人員發現壓力組大鼠 DMH 內被激活的神經元主要來源於內側前額葉皮質（mPFC）的投射。通過神經元激活標記物 Fos，研究人員發現這些被壓力激活的神經元投射主要來源於 mPFC 的前邊緣皮質 (PrL)，邊緣下皮層（IL），背側大腦腳皮質（DP）和背外側縱紋（DTT）。沒有其他前腦區域在壓力組中出現明顯的激活，這意味著 mPFC 的這些區域與壓力誘導的生理反應有關。以前已經有研究報導 PrL 和 IL 抑制壓力誘發的生理反應，所以研究人員將研究重心放在了鮮有人報導的 DP 和 DTT 上。之前他們已經發現社會挫敗壓力能顯著升高大鼠的棕色脂肪組織溫度和核心溫度，所以研究人員向 IL，DP/DTT 區域注射了神經抑制劑蠅蕈素（muscimol）。結果顯示，中斷 DP/DTT 內神經元的激活能顯著降低壓力誘發的體溫升高，但中斷 IL 的激活對壓力誘導的體溫升高影響並不顯著。與此同時，壓力導致的心率和平均動脈壓的升高也會隨著 DP/DTT 被抑制而降低。這意味著是 DP/DTT，而不是 IL，與壓力誘導生理變化有關。在建立了 DP/DTT→DMH 的投射後，研究人員通過腺病毒相關載體（AAV）技術，用 GFP 標記了神經元細胞膜，並發現 DP/DTT 投射到 DMH 後，DMH 內神經元軸突再投射到了延腦縫區域（rMR）。通過螢光染色，研究人員發現了 DP/DTT→DMH 的神經元表達囊泡穀氨酸轉運體 1(vesicular glutamate transporters, VGLUT1)，而不表達 VGLUT2 和其他神經遞質受體，意味著 DP/DTT→DMH→rMR 的神經迴路以穀氨酸作為神經遞質。為了進一步研究 DP/DTT→DMH 的交感興奮作用，研究人員使用了光遺傳技術選擇性激活了相關神經元，並發現僅有激活 DP/DTT→DMH 能導致體溫、心率和血壓的升高，而激活其他相關神經元不能影響相關生理指標。穀氨酸受體抑制劑則能完全消除光激活導致的生理學變化，這進一步證明了 DP/DTT→DMH 是通過穀氨酸傳遞神經信號。

研究人員隨後再次使用 AAV 搭載細胞凋亡基因以特異性破壞 DP/DTT→DMH 神經元，並發現破壞 DP/DTT→DMH 傳導後，壓力無法再誘發體溫的升高。使用光遺傳學技術長期抑制 DP/DTT→DMH 神經元也能達到類似的效果。AAV 介導的神經損傷和光遺傳學抑制都再次證明了 DP/DTT→DMH 神經迴路在心理壓力導致生理變化中的關鍵作用。最後，研究人員再次使用光遺傳學開關 DP/DTT→DMH 神經迴路，探究了其對大鼠壓力行為和皮膚血管收縮的影響。大鼠在壓力狀態下會出現躲避性行為和活動性降低。但光抑制 DP/DTT→DMH 神經迴路後，大鼠的活動軌跡回歸正常。研究還發現 DP/DTT→DMH 通路直接誘發皮膚血管的收縮來降低體表散熱，是最終導致核心體溫升高的另一個重要原因。除此之外，研究人員還尋找了 DP/DTT→DMH 迴路的上遊投射，發現其來源於丘腦室旁核（PVT）和內側背核（MD）。該研究通過多種手段揭示了社會挫敗壓力導致體溫升高等一系列生理變化的神經學基礎，繪製出了一條清晰的神經迴路。研究證明了 PVT/MD→DP/DTT→DMH→rMR 神經迴路在心理壓力下的激活，然後投射到棕色脂肪組織（BAT）增加後者的產熱，同時誘發皮膚血管收縮降級體表散熱，最後能達到升高體溫的作用。這不僅揭示了心理性發燒的生理基礎，也揭露了為什麼哺乳動物在心理壓力下體溫升高的重要機制，填補了心理壓力反應的神經學原理中關鍵的幾環。這條神經迴路的發現，並不是 Kazuhiro Nakamura 團隊的一日之功。實際上，名古屋大學的 Kazuhiro Nakamura 教授在這條迴路的研究上已經耕耘了近 20 年，這條神經繪製過程，正是 Kazuhiro Nakamura 堅持初心，在這條道路上一步一個腳印譜寫出來的傳奇。 圖片來源於 The Journal of Neuroscience早在 2004 年，Kazuhiro Nakamura 在京都大學進行博士後研究期間，就利用逆行性示蹤技術發現了該神經迴路的最後一環，也就是延腦縫區域（rMR）神經元投射到棕色脂肪組織，調節體溫的機制。這篇題為 Identification of Sympathetic Premotor Neurons in Medullary Raphe Regions Mediating Fever and Other Thermoregulatory Functions[2] 的研究發表在神經科學知名期刊 The Journal of Neuroscience 上，身為博士後的 Kazuhiro Nakamura 為第一作者。這項研究也成為了整個故事的開始。圖片來源於 European Journal of Neuroscience
在 Kazuhiro Nakamura 獨立帶領團隊後，2011 年，他們在 European Journal of Neuroscience 發表了後續研究 [3]，發現 rMR 能被壓力激活，並誘發體溫升高。圖片來源於 Cell Metabolism3 年後，他們在 Cell Metabolism 發表題為 Psychological Stress Activates a Dorsomedial Hypothalamus-Medullary Raphe Circuit Driving Brown Adipose Tissue Thermogenesis and Hyperthermia 的研究 [4]，確定了 DMH→rMR 的投射關係。在 2020 年這項新研究中，他們再次往裡面加入了新的元素，進一步完善了 PVT/MD→DP/DTT→DMH→rMR→BAT，這條壓力導致體溫升高的神經迴路。Kazuhiro Nakamura 對自己初心的堅持，像小說一樣連載了社會挫敗壓力對體溫影響的生理學基礎，也成就了一段佳話。預知後事如何，壓力又是如何激活 PVT/MD 的呢？請聽 Kazuhiro Nakamura 下回分解。1.Kataoka, N., et al., A central master driver of psychosocial stress responses in the rat. Science, 2020. 367(6482): p. 1105.2.Nakamura, K., et al., Identification of Sympathetic Premotor Neurons in Medullary Raphe Regions Mediating Fever and Other Thermoregulatory Functions. The Journal of Neuroscience, 2004. 24(23): p. 5370.3.Lkhagvasuren, B., et al., Social defeat stress induces hyperthermia through activation of thermoregulatory sympathetic premotor neurons in the medullary raphe region. European Journal of Neuroscience, 2011. 34(9): p. 1442-1452.4.Kataoka, N., et al., Psychological Stress Activates a Dorsomedial Hypothalamus-Medullary Raphe Circuit Driving Brown Adipose Tissue Thermogenesis and Hyperthermia. Cell Metabolism, 2014. 20(2): p. 346-358.