作者：竇心靈 柴鳳霞
單位：甘肅省酒泉市人民醫院檢驗科
前言
眾所周知，血清球蛋白（GLB）作為人體中重要的蛋白質，包括α1、α2、β和γ球蛋白，球蛋白大部分由肝臟合成，γ球蛋白則由漿細胞合成和分泌，其主要成分為免疫球蛋白（Ig），Ig根據其生理功能和理化特性分為五類，分別為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。
球蛋白升高通常是指Ig升高，當患者出現Ig升高時，就要分析球蛋白升高原因，Ig升高分為多克隆Ig升高和單克隆Ig升高。引起多克隆Ig升高，最常見的原因是慢性肝病（慢性活動性肝炎、肝硬化等）、慢性感染性疾病（亞急性細菌性心內膜炎、血吸蟲病、黑熱病、瘧疾、麻風病、結核病等）和自身免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、乾燥症候群、硬皮病及自身免疫性肝炎等）。引起單克隆Ig升高，最常見於漿細胞腫瘤，主要包括漿細胞骨髓瘤（PCM）、意義未明單克隆丙種球蛋白症（MGUS）、單克隆免疫球蛋白沉積症（包括原發性澱粉樣物質沉積症、單克隆輕鏈和重鏈沉積症）、重鏈病（HCD）、漿細胞腫瘤伴瘤症候群（包括POEMS症候群和TEMPI症候群）等，另外華氏巨球蛋白血症（WM）、漿母細胞淋巴瘤等B細胞腫瘤也可以引起單克隆免疫球蛋白升高。
那麼，除了上述引起血清Ig升高的常見原因，您還能想到哪種罕見疾病呢？
案例經過
某日上午，我接到了腎內科主任的電話，說有位老年男性患者血清球蛋白明顯增高，腎功能異常，血沉明顯增快，需要做骨髓穿刺，讓我去做一下骨髓和外周血塗片，排除一下多發性骨髓瘤。
簡要病史
男，65歲，主因「腎功能異常6年餘，間斷雙下肢浮腫8月，加重伴發熱1天」入院。患者自訴於2001年診斷為2型糖尿病，2012年出現腎功能異常（血肌酐128 μmol/L），2018年4月起患者間斷出現雙下肢浮腫，查腎功示：血尿素4.8 mmol/L，血肌酐 189.0μmol/L（）；糖化血紅蛋白8.8%（）；尿常規示：蛋白（1+），潛血（-），在我院腎內科經住院治療好轉後出院。此次入院前患者再次出現雙下肢浮腫加重，1天前患者無明顯誘因出現發熱，自測體溫38℃，遂以「慢性腎功能不全、2型糖尿病、糖尿病腎病」收住我院腎內科。
查體：神志清楚，精神欠佳，全身皮膚及黏膜略蒼白，全身淺表淋巴結未觸及腫大，瞼結膜蒼白，肝、脾肋下未觸及，雙腎區及雙輸雙尿管行區無壓痛，雙側腎區無叩擊痛。
實驗室檢查
外周血片所見如下
骨髓塗片所見如下
骨髓及外周血分類比例如下
形態學特徵如下
外周血塗片：白細胞數無明顯增減，粒細胞比例和形態大致正常；成熟紅細胞呈重度緡錢狀排列，計數100個白細胞未見有核紅細胞；血小板散在或小堆分布；未見寄生蟲。
骨髓塗片：有核細胞增生明顯活躍，G=38.0%，E=13.5%，G:E=2.8:1；粒系比例偏低，各階段粒系細胞形態無明顯異常；紅系比例偏低，以中、晚幼紅細胞為主，成熟紅細胞呈重度緡錢狀排列；全片巨核細胞較易見，血小板散在或成堆分布；漿細胞系約佔2.0%，為成熟漿細胞；未見寄生蟲。
血清免疫固定電泳結果如下
案例分析
該患者為老年男性，輕度貧血，血沉明顯增快，腎功能異常，血清球蛋白明顯升高（60.0 g/L），為正常參考值上限的2倍，血清IgG 47.79 g/L，血清免疫固定電泳結果顯示各泳道均未發現異常單克隆條帶。
從外周血和骨髓塗片分類病例及形態特徵看，骨髓和外周血成熟紅細胞呈重度緡錢狀排列，但骨髓漿細胞比例僅約佔2.0%，且為成熟漿細胞，可排除漿細胞骨髓瘤和漿母細胞淋巴瘤；
患者血清IgM 0.43 g/L，骨髓和外周血未見漿細胞樣淋巴細胞，可排除華氏巨球蛋白血症；患者有輕度貧血和腎功能異常，可排除MGUS；
患者沒有POEMS症候群和TEMPI症候群的相應臨床表現，基本可排除漿細胞腫瘤伴瘤症候群；
患者的血清免疫固定電泳結果顯示各泳道均未發現異常單克隆條帶，且無紫癜、心衰、腎病症候群及肝、脾、淋巴結腫大等臨床表現，可排除單克隆免疫球蛋白沉積症和重鏈病；
據此，基本上排除了漿細胞腫瘤和B細胞淋巴瘤引起的球蛋白升高。結合患者的臨床表現和其他實驗室檢查結果，基本上排除了慢性肝病、慢性感染性疾病和自身免疫性疾病等引起的球蛋白升高。
那麼，引起該患者腎功能異常和血清球蛋白異常增高的原因會是什麼呢？難道是近年來新認識的疾病-IgG4相關腎病（IgG4-RKD）嗎？遂在骨髓形態學診斷報告中建議臨床做血清IgG4含量測定。
血清IgG4含量測定結果如下
最終檢測結果印證了我的猜測，患者IgG4含量明顯升高（38.90g/L），達到了參考值上限的19倍，診斷為IgG4相關腎病（IgG4-RKD）。
案例總結
腎臟是IgG4相關疾病（IgG4-RD）最常侵犯的器官之一，2012年IgG4相關小管間質性腎炎（TIN）和膜性腎病（MN）正式被命名為IgG4相關腎病（IgG4-RKD），此後微小病變性腎小球腎炎、繫膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、紫癜性腎炎等更多種類IgG4相關腎小球病變病例的報導進一步豐富了腎臟受累的形式。除腎臟直接損傷以外，腹膜後纖維化或IgG4相關前列腺炎亦可通過腎後性梗阻間接導致腎功能受損。由此可見，腎臟受累在IgG4系統性疾病中佔有重要比重[1]。
IgG4-RKD患者多以水腫、夜尿增多、尿中泡沫增多等非特異性主訴就診，或僅表現為尿常規異常、肌酐升高或影像學異常；部分患者由於發現不及時延誤診治，初次就診即表現為腎功能不全甚至腎衰竭[1]。
IgG4-RKD患者常伴IgG和IgG4水平升高，IgG4>1.35 g/L，IgG>13.5 g/L，半數患者IgG>30 g/L，通常不伴IgM、IgA和CRP升高。低補體血症發生率可高達50％，患者C3和C4水平均明顯降低，類似活動性系統性紅斑狼瘡患者。持續IgG4水平升高和低補體血症可作為提示IgG4-TIN復發的標誌。少數患者抗核抗體和類風溼因子陽性。除非累及腎小球，IgG4-TIN患者多無大量蛋白尿和血尿[2]。
IgG4-RKD的診斷需要血清學、組織病理學、影像學結果的支持，同時需要排除乾燥症候群、血管炎、腫瘤、腎梗死及腎盂腎炎等疾病，還需排除多種臨床表現相似的特殊疾病，如Wegner肉芽腫、Churg-Strauss症候群、髓外漿細胞瘤、淋巴瘤等[1]。
總之，腎臟是IgG4-RD最常受累器官之一，其臨床表現缺少特異性，容易與腫瘤、血管炎、自身免疫性疾病相混淆。當患者表現為多器官受累、血IgG升高、補體降低，伴或不伴腎臟腫大及影像學改變、尿檢和（或）腎功能異常時，應當完善血IgG4檢查，必需時通過腎活檢明確診斷[2]。
心得體會
一名合格的形態學診斷工作者，不但要熟練掌握各系統各階段細胞的正常及異常形態特徵，將各類血液病的國內外最新進展及診斷標準爛熟於心，而且要具備豐富的臨床知識及其他相關專業知識。所以，當遇到形態學無法診斷和解釋的疑難時，要通過自己平時學習和掌握的新知識，給臨床提供精準的合理化檢查建議和方向，為臨床精準診療發出自己的聲音，體現自己的價值，貢獻自己的力量。
形態學診斷人員只有不斷學習新知識，不斷提升自己的形態學及綜合診斷水平，所出具的形態學診斷報告才能對臨床診療工作提供更多的指導和幫助，才能逐漸贏得臨床醫生及廣大同行的認可、肯定、信賴及尊重，從而更好地實現自己的人生價值和目標。
【參考文獻】
[1] 滕菲，鄭可，李雪梅. IgG4相關腎病診治進展[J]. 中華腎臟病雜誌，2017, 33(11): 867-872.
[2] 謝紅浪. IgG4相關性腎病[J]. 腎臟病與透析腎移植雜誌，2016, 25(6): 541-542.
作者：竇心靈 柴鳳霞 來源：檢驗醫學網