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有機硼酸及其硼酸酯作為常見的合成砌塊在有機合成反應中具有重要的應用。這類化合物毒性低，且化學性質相對穩定，在過渡金屬催化劑的輔助下可參與一系列的偶聯反應，許多不同結構的有機硼酸（酯）目前已實現商品化。理論上講，直接對母體分子的C-H鍵進行硼化是獲取該類化合物最為簡單有效的方法，此時無需對底物進行預官能化，具有良好的原子及步驟經濟性。
在過去的幾十年裡，過渡金屬催化芳香烴的C(sp2)-H鍵硼化反應得到了廣泛的研究，其中Ir催化體系發展得較為成熟。該類反應通常將聯吡啶類配體與Ir預催化劑結合，在相對溫和的反應條件下可實現一系列芳香烴及雜芳香烴的區域選擇性C(sp2)-H鍵硼化。相比之下，Ir催化脂肪烴的C(sp3)-H鍵硼化則較為困難，反應通常需要在高溫、無溶劑等苛刻的條件下進行，轉化效率也不夠理想。
▲Ir催化（雜）芳香烴的C(sp2)-H鍵硼化（圖片來源：參考資料[1]）
最近，美國範德堡大學（Vanderbilt University）的Nathan D. Schley教授研究團隊另闢蹊徑，藉助以往很少在催化反應中使用的二吡啶基芳基甲烷類配體，實現了Ir催化非活化脂肪烴C(sp3)-H鍵的高效硼化，反應在底物濃度較低的情況下也可順利進行。相關工作發表在知名化學期刊J. Am. Chem. Soc.上。
▲圖片來源：參考資料[2]
以往發展的Ir催化脂肪烴C(sp3)-H鍵的硼化受限最大的地方在於，反應需要在無溶劑的體系中設計催化過程，這便意味著需要加入極大過量的脂肪烴底物參與反應，限制了其擴大規模的合成應用。面對這一問題，人們通過調整配體的結構對催化體系做進一步優化，可有效將底物的用量降低至約5當量（硼化試劑作為限制試劑），相繼實現了苄位、環丙位等活化位點的C(sp3)-H鍵硼化，部分修飾導向基團的底物也可在用量較少的情況順利發生硼化，一些體系還可加入其他反應活性更低的烷烴作為溶劑。不過，這些反應僅適用於活性較高的脂肪烴，對於非活化的烷烴仍舊無能為力。
以2012年美國加州大學伯克利分校（University of California, Berkeley）John F. Hartwig教授團隊發展的Ir/Me4phen（3,4,7,8-四甲基-1,10-菲羅啉）催化體系為例，反應以硼化試劑B2pin2作為限制試劑，正辛烷作為底物，在無溶劑的條件下進行時能以良好的產率得到硼酸酯化的產物，但降低底物的濃度，僅加入5當量的正辛烷時產物的產率大幅度下降。
▲Ir/Me4phen催化體系實現脂肪烴C(sp3)-H鍵硼化的局限性（圖片來源：參考資料[2]）
Nathan D. Schley教授認為，適當調整催化劑配體的結構仍有可能實現非活化烷烴底物用量較少的情況下高效的C(sp3)-H鍵硼化。他們摒棄了常用的聯吡啶類配體，轉而考察二吡啶基芳基甲烷結構的配體參與催化反應的效果，這類配體此前僅用於設計特定結構的配合物，並未在催化反應中得到切實的應用。作者認為，二吡啶基芳基甲烷擁有聯吡啶、菲羅啉配體中的雙亞胺核心骨架結構，與此同時還能修飾不同的取代基調節配體的空間及電子特性，該類配體可通過下圖中κ3-面配位的方式與過渡金屬中心結合，與環戊二烯陰離子（Cp）對過渡金屬中心進行η5-面配位的方式類似。
▲新型二吡啶基芳基甲烷配體（圖片來源：參考資料[2]）
當反應以正辛烷作為模板底物，[Ir(cod)OMe]2作為預催化劑，L4作為配體時，在無溶劑的情況下，硼化試劑B2pin2作為限制試劑，硼化產物的1HNMR產率可達到180%。這意味著B2pin2對正辛烷硼化後形成的HBpin可進一步參與反應，相比之下，在以往的Ir催化體系中，HBpin因反應活性較低無法對底物進行硼化，由此說明L4可顯著提高Ir催化體系的活性。預催化劑換作(Mes)Ir(Bpin)3時，反應幾乎以定量的收率得到目標硼酸酯產物，催化劑的負載量僅為1 mol%。
▲不同配體參與反應的效果（圖片來源：參考資料[2]）
▲無溶劑情況下反應條件的優化（圖片來源：參考資料[2]）
隨後，他們對底物的適用範圍進行考察，並將該方法得到的反應結果與以往發展Ir/Me4phen催化體系進行比較，大部分情況下產物的產率明顯提高，反應具有良好的區域選擇性及官能團兼容性。
▲無溶劑情況下底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[2]）
作者還進一步探究了降低底物濃度的情況下硼化反應能否順利進行。反應以環己烷作為溶劑，烷烴底物的用量降低至5當量，大多數非活化烷烴仍舊能以理想的收率發生硼化，相比以往的發展的方法，反應效果得到了明顯的改善。
▲底物用量降低至5當量時適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[2]）
該工作為二吡啶基芳基甲烷用作催化反應的配體開闢了新的道路。不過，(Mes)Ir(Bpin)3/L4催化體系緣何能極大地提高脂肪烴C(sp3)-H鍵硼化的反應效率尚不十分明確，作者還將進一步對反應的具體機制進行深入的研究，並利用這種新型的配體拓展更多類型的催化反應。
題圖來源：Pixabay
參考資料
[1] Liang Xu et al., (2017). Recent advances in catalytic C-H borylation reactions. Tetrahedron, DOI: 10.1016/j.tet.2017.11.005
[2] Margaret R. Jones et al., (2020). Iridium-Catalyzedsp3C-H Borylation in Hydrocarbon Solvent Enabled by 2,2』-Dipyridylarylmethane Ligands. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.0c00524
[3] Qian Li et al., (2014). Regioselective Borylation of the C-H Bonds in Alkylamines and Alkyl Ethers. Observation and Origin of High Reactivity of Primary C-H Bonds Beta to Nitrogen and Oxygen. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja503676d
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