新冠病毒真是太奇怪了！
根據《細胞》雜誌近期發表的一項最新研究，科學家將新冠病毒與常見的呼吸道病毒進行了對比，發現了新冠病毒的大秘密。在體外研究、動物實驗和人類患者中，新冠病毒都表現出了一種奇特的、十分不平衡的免疫特徵——在1型幹擾素和3型幹擾素水平極低的同時，趨化因子和IL-6高表達[1]。
這也就意味著，新冠病毒的感染使得宿主的先天抗病毒免疫降低，但同時卻促進了大量的炎性細胞因子產生。
這或許能夠解釋為什麼老年人普遍症狀更嚴重，而健康的年輕人會表現出無症狀感染。
圖源 | NIAID
想要說明白新冠病毒的特別之處，我們先來簡單地聊一聊病毒入侵之後會發生什麼。
大體上，機體對病毒感染的生理反應通常在病毒開始複製後啟動。在病毒入侵之後，受感染的細胞可以利用多種模式識別受體（PRRs）來檢測病毒複製中產生的特殊RNA結構，一旦檢測成功，就可以激活下遊的轉錄因子，特別是幹擾素調節因子（IRFs）和細胞核因子NKκB。
接下來就是兩個主要的抗病毒程序了。第一，通過1型幹擾素和3型幹擾素啟動的細胞抗病毒防禦；二，通過趨化因子來招募特定亞群的白細胞。
應對這些免疫機制，不同的病毒也有不同的對抗手段，所以通常機體的反應並不一致，這也就導致了不同病毒感染疾病發病率和死亡率的不同。
那麼新冠病毒會表現出什麼特點呢？
研究者首先對比了新冠病毒、SARS病毒、MERS病毒、人類副流感病毒3（HPIV3）、呼吸道合胞病毒（RSV）和甲型流感病毒（IAV）這幾種呼吸道病毒，從感染細胞培養物中獲取RNA進行測序來估算病毒載量，通過轉錄組來評估細胞反應。
*表示低MOI
A549肺泡細胞明顯不容易受新冠病毒感染，研究者認為這是由於A549中ACE2表達較少。只有增加ACE2表達水平，新冠病毒的核衣殼才會表達。但是，儘管此時新冠病毒載量有了大幅度的上升，但是卻並沒有出現1型幹擾素和3型幹擾素相關通路的激活。
當研究者使用十倍的病毒來感染，感染複數（MOI），也就是感染時病毒與細胞的比例達到2，此時就可以順利表達1/3型幹擾素了，不過感染24小時之後和低MOI情況下病毒載量是相似的。
接下來研究者分析了感染細胞轉錄組的變化，與其他病毒相比，新冠病毒感染細胞的反應明顯不同。
簡單來說，SARS病毒、MERS病毒、IAV表現基本一致，感染後24小時形成了對抗病毒免疫的整體抑制；HPIV3和RSV在幹擾素和幹擾素刺激基因（ISGs）上反應相似，都有高表達。
有趣的是，在低MOI的情況下，新冠病毒感染並不會引起顯著的1/3型幹擾素表達，但有部分ISG表達，以及非常特殊的促炎細胞因子表達。
各組感染細胞的轉錄譜對比
考慮到這幾組實驗使用的細胞系並不一致，研究者又在正常人支氣管上皮（NHBE）細胞中對比了新冠病毒、IAV、突變IAV以及添加幹擾素後感染的反應，結果也是一致的。
新冠病毒感染之後，雖然幹擾素表達完全缺失，但仍然會引起強烈的趨化因子和炎性細胞因子表達，包括CCL20、CXCL1、IL-1B、IL-6、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL2、CXCL16和TNF。
新冠病毒感染引發的轉錄明顯規模更小，基因也明顯不同
當然了，體外研究諸多限制，在體內是否也會是同樣的結果呢？
根據前人的研究，雪貂是研究新冠病毒比較合適的模式動物。通過鼻腔感染、並從洗鼻液中檢測病毒載量，研究者發現在感染後3天出現病毒複製高峰，隨後持續下降，並在第14天完全清除。
新冠病毒載量的變化
同步的，研究者在感染後3天觀察到了細胞因子反應的開始，主要是CCL8和CXCL9。隨後雖然病毒載量下降，但細胞因子反應仍然在持續增加，病毒清除之後仍有IL-6和IL1RN存在。
與IAV相比，新冠病毒引起的基因轉錄表達要少得多，但是在細胞死亡和白細胞活化等功能上的誘導更強。
可見新冠感染之後細胞因子反應的持續增加
這樣的感染特徵在現實中的新冠患者身上也是成立的。
研究者檢測了2例新冠肺炎死亡患者的肺組織樣本和2名匹配的健康人肺組織樣本，發現二者轉錄譜之間有2000個以上差異基因，尤其是與先天免疫和適應性免疫有關的基因。
為了進一步擴大規模，研究者還獲取了兩組新冠患者及其他呼吸道疾病患者的血清，兩組的人數均為24人。
新冠患者中檢測不到1/3型幹擾素，細胞因子和趨化因子水平則很高，包括IL-6、IL-1β、IL1RA、CCL2、CCL8、CXCL2、CXCL8、CXCL9、CXCL16等。
CXCL9和CXCL16招募T細胞和NK細胞，CCL8和CCL2招募巨噬細胞/單核細胞，CXCL8則招募嗜中性粒細胞，研究者認為這些趨化因子是新冠患者病理學特徵的主要驅動因素。
無幹擾素反應，但細胞因子反應非常活躍
總的來說，在低MOI時，新冠病毒並不會啟動幹擾素反應，在高MOI才會如此，這可能是有助於新冠肺炎的進展的。
另一方面，新冠病毒會引發強烈的趨化因子和炎性細胞因子表達，尤其是IL-6與IL1RA，這是細胞因子釋放症候群（CRS）的顯著特徵，這兩者的關聯也提示了諸如託珠單抗和阿那白滯素的潛在治療作用。
新冠病毒引起的這種不平衡的免疫反應，很容易讓我們想到，對免疫功能受限的老年人來說，早期對病毒的抑制恐怕是更弱的，所以這類人群成了新冠的重點受害者，而相對強健的年輕人更容易出現無症狀感染。
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