深度剖析!腸道微生物組如何與免疫系統互聯來誘發膽汁淤積性肝病的...

2020-12-19 生物谷

2020年4月29日 訊 /生物谷BIOON/ --如今，越來越多的研究證據表明，膽汁淤積性肝病（cholestatic liver disease）與機體微生物組組成的改變之間存在一定關聯，然而研究人員並不清楚微生物組在這種疾病發病機制中所扮演的關鍵角色；日前，一項刊登在國際雜誌Hepatology上題為「Intestinal microbiome-macrophage crosstalk contributes to cholestatic liver disease by promoting intestinal permeability」的研究報告中，來自Quadram生物科學研究所等機構的科學家們就通過研究深入解析了腸道微生物如何與免疫系統細胞相互作用來誘發膽汁淤積性肝病的發生。

圖片來源：Quadram Institute

機體腸道是一道選擇性屏障，其能阻斷致病菌進入體內，同時又能促進機體對營養的吸收，在腸道中，微生物組、免疫細胞和上皮細胞之間的串擾互聯對於維持機體腸道屏障功能至關重要；腸道通透性會受到免疫系統的嚴格調節，因為諸如TNF和IFNγ等細胞因子能調節緊密連接蛋白（TJ 蛋白，tight junction proteins）的表達。在腸道中，微生物組會塑造免疫系統從而為微生物和宿主細胞共存提供一個耐受的環境，反之，炎性則會決定腸道微生物組的組成，從而為腸道通透性和屏障功能的調節增加另一層複雜性。

肝臟與腸道直接相連，腸-肝軸是研究人員非常感興趣的一個研究領域，尤其是當研究人員研究腸道微生物組如何影響機體健康時，此前研究人員發現，對於膽汁淤積的患者而言，其腸道微生物組的組成不同，而且多樣性也較低；膽汁淤積是慢性肝臟疾病的常見繼發性特徵，當肝臟中的膽汁向小腸中的流動受阻時就會發生，堆積的膽汁就會破壞肝臟細胞，從而導致肝臟功能受損。某些膽汁淤積症患者往往會表現出腸漏症（leaky gut）或炎性腸病跡象，這些關聯性或許就能幫助解釋膽汁淤積發生的機制，從而就能夠更好地理解其發生的原因，如今研究者Naiara Beraza博士等人利用實驗性的小鼠模型就揭開了腸道和肝臟微生物和細胞之間交流如何誘發膽汁淤積症進展的分子機制。

研究者發現，無菌小鼠常常會免於膽汁淤積症所誘發的肝臟損傷，通過對離體的肝臟細胞進行檢測，研究人員發現，細菌產生的一種名為內毒素的化合物或能讓肝臟細胞變得敏感，當其暴露於膽汁酸中時就更易於發生死亡，這或許就支持了一種觀點，即由於腸道滲漏，這些細菌化合物會不合時宜地抵達肝臟從而引發膽汁淤積，進而誘發肝臟損傷。

這項研究中，研究人員分析了膽汁淤積與腸道滲漏之間的關係，他們發現，膽汁淤積會增加無菌小鼠腸道的通透性，而在存在微生物組的小鼠中，這種情況則會加劇，這種通透性與炎症有關，即當機體檢測到潛在的有害微生物或化合物時就回出現應急反應。炎症受到了一系列信號通路和分子的嚴格控制和調節，這種反應的中心是一種名為炎性小體的複雜蛋白結構，炎性小體通常位於免疫系統的巨噬細胞中，當被激活時，炎性小體的感應蛋白會誘發巨噬細胞所介導的免疫系統炎性反應。

圖片來源：Anna Isaacs‐Ten, et al.Hepatology (2020). DOI:10.1002/hep.31228

在給予微生物組的小鼠機體中，巨噬細胞會通過炎性小體而被激活，如果巨噬細胞被剔除的話，膽汁淤積期間肝臟的損傷程度就會減輕，這或許就能夠幫助維持腸壁的完整性，更重要的是，當炎性小體自身被抑制時，小鼠機體肝臟損傷的程度就會減輕，這就支持了其在介導巨噬細胞有害作用中的關鍵角色。除此之外，研究人員還發現，機體微生物組組成的改變會響應巨噬細胞激活的調節，這就支持了其在調節腸道通透性上的互聯機制。

儘管相關研究結果是研究者對小鼠研究所得，但他們利用了已經建立的模型，闡明了膽汁淤積期間連接腸道健康和肝臟疾病之間的新型機制，這些機制也能夠聯繫巨噬細胞所介導的炎性反應，其會增加腸道的通透性並導致細菌毒素的逃逸，當同膽汁酸協同作用時就會損傷膽汁淤積期間的肝臟組織的功能。基於本文研究結果，後期研究人員希望能夠通過靶向作用炎症期間巨噬細胞的激活來治療膽汁淤積性肝病，同時研究人員還有望開發出基於微生物組的療法來解決微生物多樣性改變所產生的效應。

最後研究者表示，本文研究揭示了介導膽汁淤積性肝病病理學發生的分子機制，相關研究結果表明，膽汁淤積期間，微生物組或能促進肝臟的損傷，同時其還能提供機制性的證據揭示巨噬細胞通過促進腸道通透性並改變腸道微生物組的組成來誘發膽汁淤積介導的肝臟損傷的有害作用。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】New evidence for how microbiome crosstalk with the immune system contributes to liver disease

【2】Anna Isaacs‐Ten,Marta Echeandia,Mar Moreno‐Gonzalez，et al. Intestinal microbiome‐macrophage crosstalk contributes to cholestatic liver disease by promoting intestinal permeability, Hepatology (2020). DOI: 10.1002/hep.31228

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