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撰文 | nagashi
編輯 | 王聰
排版 | 水成文
隨著世界人口老齡化形勢越來越嚴峻，阿爾茨海默病，即俗稱的「老年痴呆症」的發病率也在不斷攀升，對社會和家庭造成了巨大壓力。不僅如此，即使在沒有可識別的神經退行性疾病的情況下，與年齡相關的認知能力下降也日益受到關注。
因此，開發一種可以緩解老年痴呆症等與年齡相關的認知能力下降的治療方法是一項十分重要的、對人類社會貢獻極大的研究。
2020年12月1日，美國加州大學舊金山分校的研究人員在 eLife 雜誌上發表了題為：Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice 的研究論文。
這項新研究表明，只要服用一種名為ISRIB的實驗藥物就可以逆轉老年小鼠與年齡相關的記憶力下降。
更具體而言，ISRIB可以在創傷性腦損傷（TBI）數月後恢復記憶功能，逆轉唐氏綜合症的認知障礙，防止與噪音相關的聽力損失，對抗某些類型的前列腺癌，甚至增強健康動物的認知能力。
2013年，本研究的通訊作者之一 Peter Walter 教授發現了ISRIB，其工作原理是在細胞受到一種應激反應的抑制後，重新啟動細胞的蛋白質生產機制。這種細胞質量控制機制被稱為綜合應激反應（ISR），而ISRIB則代表ISR的抑制劑。
綜合應激反應（ISR）通常負責檢測細胞中蛋白質生成的問題——這是病毒感染或致癌基因突變的潛在信號，如發現異常，ISR可以通過抑制細胞蛋白質合成機製做出反應。
Peter Walter 教授的研究團隊發現，雖然這種安全機制對於清除那些行為不正常的細胞至關重要，但如果發生在大腦中，反而會導致認知能力障礙。
眾所周知，衰老過程會損害整個身體的細胞蛋白生成，這是因為衰老組織中會累積更多的損害以及發生慢性炎症，這些因素都會逐漸侵蝕細胞，從而有可能導致ISR的廣泛激活。值得一提的是，創傷性腦損傷（TBI）患者的認知缺陷與衰老表現十分相似。
因此，研究團隊在創傷性腦損傷（TBI）模型中驗證了ISRIB是否有效。他們發現，ISRIB可以恢復創傷性腦損傷動物的認知，這在很多方面就像與年齡相關的認知衰退的加速版本。這似乎是一個瘋狂的想法，但也促使研究團隊進一步驗證ISRIB能否逆轉衰老本身的症狀。
ISRIB可以重置老年小鼠大腦中的ISR
在研究中，研究人員訓練老齡小鼠從迷宮中逃出，而這個任務通常對年長的動物來說是很困難的。但是，在為期三天的訓練過程中，每天接受少量ISRIB劑量的老年小鼠和年輕小鼠一樣能夠順利完成任務，並且比沒有接受藥物的同齡動物要好得多。
緊接著，研究人員測試了這種認知恢復能持續多久以及它是否也能恢復小鼠其他認知技能。在最初的 ISRIB 治療幾周後，他們持續對這些小鼠進行每日變化的迷宮訓練，結果表明，三周前接受過短暫ISRIB治療的老年小鼠仍能以年輕水平完成任務，而未經治療的其他老年小鼠則仍在迷宮中掙扎。
經ISRIB短暫治療的老年小鼠能很好地完成迷宮實驗
不僅如此，為了了解ISRIB如何改善大腦功能，研究人員在給老年小鼠注射一劑ISRIB後，對其海馬區——一個在學習和記憶中起關鍵作用的大腦區域，進行了細胞活動和解剖學分析。
研究人員發現，這些經ISRIB治療後的老年小鼠的神經元衰老特徵在很短的時間內消失不見：它們的神經元的電生理活動變得更加活躍，對刺激的反應也更加靈敏，細胞與細胞之間的聯繫更為緊密，而這些特徵通常只能在年輕小鼠身上看到。
經ISRIB治療後的老年小鼠的神經元衰老特徵被明顯改善
除此之外，研究團隊還發現ISRIB也改變了免疫系統中T細胞的功能，使其變得更為年輕！這一發現表明，ISRIB不僅可以改善老年動物的認知能力，還能改善一些與免疫系統老化相關的疾病，比如，阿爾茨海默氏症和糖尿病等。
對此，文章的另一位領導者 Susanna Rosi 教授說道：「ISRIB的極快效應首次表明，與年齡相關的認知損失的一個重要部分可能是由一種可逆的生理『阻塞』而不是更永久的退化損傷造成的。」
換而言之，老年大腦並沒有像人們通常認為的那樣永久喪失基本的認知能力。實際上，大腦負責認知的部分仍然存在，但在某種程度上被細胞壓力的惡性循環所困，而ISRIB可能正打破了這種循環，從而快速恢復老年小鼠的認知能力。
ISRIB還能改善老年小鼠的免疫系統中T細胞的功能
總而言之，此項研究發現一種實驗藥物——ISRIB，可能對神經系統疾病有廣泛的影響，它可以改善甚至逆轉阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合症、肌萎縮性側質硬化症（ALS）以及與年齡相關的認知衰退等神經系統疾病。
如今，ISRIB的神奇力量使得它備受製藥公司的青睞，未來將會進行一些相關的臨床試驗。更重要的是，雖然ISR是一個很關鍵的細胞安全機制，但到目前為止，研究團隊並未觀察到ISRIB可以引起嚴重的副作用。
由此看來，也許在不遠的將來，ISRIB可以成為一種神奇而強大的抗衰老藥物，僅需少量服用幾劑，便可以重置人體健康狀態，逆轉衰老！
論文連結：
https://elifesciences.org/articles/62048
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