三大研究發布，心衰新藥Vericiguat準備上市！
2020年歐洲心臟病學會（ESC）年會前夕，在英國愛丁堡大學Keith Fox教授的主持下，一群來自英國、新加坡、德國的專家召開了一場雲上會議，針對拜耳已推出和即將推出的一系列心血管新藥的療效和安全性展開熱烈探討。
心血管疾病仍是全球主要死亡原因之一，每年全球有近1800萬患者因此死亡。拜耳血栓與血液領域臨床開發負責人Frank Misselwitz博士介紹，拜耳公司從事新藥和重大藥物的開發已有100多年的悠久傳統。從1899年發明並推廣阿司匹林開始，硝苯地平控釋片（拜新同）、阿卡波糖（拜糖蘋）等先後問世。進入21世紀，為了對抗心血管疾病，繼2008年治療血栓性疾病的利伐沙班、2013年治療肺動脈高壓的利奧西呱獲批上市後，拜耳針對心衰的vericiguat和針對糖尿病腎病的finerenone已進入Ⅲ期臨床試驗階段，並達到了預期終點，或即將上市。
Keith Fox教授
Frank Misselwitz博士
一大批新藥即將來襲，您準備好了嗎？
Vericiguat：探索心衰領域新可能
新加坡國立大學醫學院Carolyn Lam教授提及，全球約有6000萬人群罹患心衰，其是老年人住院最常見的原因，1/5的老年人存在心衰風險，患者的生活質量和預後受到了嚴重影響。患病五年後，有50%患者可能死亡，其結果類似於許多癌症，但並未受到足夠重視。
Carolyn Lam教授
儘管我們按照現有指南，為患者提供了常規的心衰治療藥物，但患者仍然出現了疾病進展的症狀和體徵，需要包括緊急就醫、靜脈注射、住院治療等在內的加強治療，而患者一旦開始出現某一次心衰惡化，就有可能發生越來越多的心衰惡化，呈下行性趨勢，最終出現心衰和死亡。
為了應對此問題，我們應將惡化的心衰事件視作一種機會，以調整患者的用藥劑量、進一步改善症狀。
在很長一段時間裡，心衰的治療僅有神經激素阻斷和腎上腺素能阻斷藥物，例如β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑等。但近年來，有數項重磅研究正在進行中，分析了新化合物進一步降低心衰患者住院率和死亡率的療效。
Lam教授參與的VICTORIA就是其中一項，其為vericiguatⅢ期臨床試驗，旨在在發生惡化事件的症狀性慢性心衰患者中觀察標準心衰治療聯合vericiguat的療效。Vericiguat是一種處於研發階段、僅需每日一次口服的可溶性鳥苷酸環化酶直接刺激劑，可激活心衰患者由於一氧化氮生成及活性受損而無法充分激活的鳥苷酸環化酶，修復心臟和血管功能異常。研究結果發現，加用vericiguat可顯著降低患者心血管死亡和心衰住院複合終點達10%，絕對風險降低為4.2/100患者年（圖1）。
VICTORIA研究設計出色，專注於惡化型慢性心衰、也就是伴有射血分數降低的患者，其屬於高危人群，存在更多住院和死亡風險。
Vericiguat採用了一種非常新穎的方法——刺激可溶性鳥苷酸環化酶的活性，進一步抑制神經激素系統的逆向激活，是實現改善心衰患者預後的重要舉措。
據悉，Vericiguat目前已經在中國遞交了上市申請。
圖1 VICTORIA研究結果
利伐沙班讓更多冠狀動脈疾病與外周動脈疾病患者獲益
來自德國的Rupert Bauersachs教授指出，紅色和白色血栓的形成在冠狀動冠脈和外周動脈疾病中發揮重要作用，白血栓主要由血小板導致，而紅血栓是由血液凝固產生的。事實上，這兩條通路互相緊密關聯，血小板聚集強烈刺激凝血酶產生，導致血液凝固。反之亦然，凝血酶是血小板聚集的強效活化劑。
Rupert Bauersachs教授
既往我們期望聯合應用兩種不同類型的抗栓藥物可以取得針對性療效，但既往研究提示，無論是單用維生素K拮抗劑或部分新型口服抗凝藥聯合阿司匹林治療，均並不減少心血管事件風險。
近期進行的COMPASS及VOYAGER研究帶來了驚喜，我們發現極低劑量利伐沙班（2.5 mg bid）可以降低心血管疾病風險，但並沒有增加出血風險。
COMPASS研究對象為患有穩定性動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，分別接受利伐沙班（2.5 mg bid）+阿司匹林（100mg qd），利伐沙班（5mg bid）或阿司匹林（100mg bid）治療。
研究結果提示，與阿司匹林單藥相比，利伐沙班+阿司匹林可顯著降低複合終點（卒中、心血管死亡和心臟病發作）發生率達24%，還可顯著降低心血管死亡和卒中風險分別達22%和42%，降低心臟病發作和全因死亡風險達14%和18%，而顱內出血或致死性出血兩組無顯著差異。由於獲益顯著，研究被提前終止。
圖2 COMPASS及VOYAGER研究結果
VOYAGER研究對象為因缺血症狀行下肢血運重建術的外周動脈疾病患者，發現利伐沙班聯合阿司匹林可以較單用阿司匹林降低主要複合終點事件（急性肢體缺血、血管疾病相關截肢、心臟病發作、缺血性卒中或心血管死亡）風險達15%，降低急性肢體缺血風險達33%，未來血運重建和住院的風險分別顯著下降12%和28%。
近期，中國藥品監督管理局已經批准利伐沙班片與阿司匹林聯合給藥，用於慢性冠狀動脈疾病或外周動脈疾病患者，以降低主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）風險。
COMPASS和VOYAGER研究研究對象分別為急性和慢性動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，其結果提示利伐沙班的獲益可以覆蓋不同疾病分期人群，給患者帶來更多獲益。
Finerenone：糖尿病合併慢性腎臟病患者的新療法
美國伊利諾斯州芝加哥醫學院George Bakris教授指出，異常升高的血壓、血糖、炎症和纖維化都會給腎臟帶來損傷，而慢性腎臟病已經成為了包括中國在內的各地區常見疾病，給整個醫療系統帶來了沉重的負擔。
George Bakris教授
糖尿病是導致腎功能衰竭的重要原因之一，患者的腎功能受損常常是無症狀的，當察覺時腎功能常已出現不可逆減退。
與無聲減退同樣重要的是，隨著腎功能的減退，患者心血管疾病風險不斷升高，當估計腎小球濾過率（eGFR）下降至45 ml/（min·1.73m2）以下，腎臟功能的損失達到了一半以上，心血管風險就會增加5倍。
控制血壓、血糖，減緩炎症反應是延緩腎功能減退的重要舉措，應用現有藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）有助於減緩高血壓對腎功能的影響，應用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑則有助於減緩高血糖對腎臟的影響，但以上兩種舉措都無法降低腎臟的炎症反應。
處於研發階段的非甾體選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑finerenone給我們帶來了希望，其已被證明可以減少鹽皮質激素受體過度活化導致的有害影響——腎臟和心臟損害。FinerenoneⅢ期試驗納入患有一萬三千例患有2型糖尿病的慢性腎臟病患者，其中FIDELIO納入5700名糖尿病腎病患者，評價finerenone減少腎衰和腎病進展方面的有效性和安全性，已達到首要有效性終點！
理想情況下，聯合應用以上三種元素（ACEI/ARB、SGLT-2抑制劑和非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑），可以獲得減輕炎症、降低血壓、降低血壓的三重功效。讓我們更接近阻斷腎功能減退的目標。
對此，你期待嗎？