中國實用內科雜誌
實至名歸 用者為尚
來源：中國實用內科雜誌（ID：zgsynkzz）
作者：蘇森森，許鍾鎬
作者單位：吉林大學第一醫院腎病科
本文刊登於《中國實用內科雜誌》2020年第40卷第11期專題筆談欄目
DOI：10.19538/j.nk2020110109
引用本文：蘇森森, 許鍾鎬. 影響腎性貧血治療效果的因素[J]. 中國實用內科雜誌, 2020, 40(11): 916-919.
許鍾鎬，主任醫師、教授、博士生導師，吉林大學第一醫院腎內科主任。兼任中華醫學會腎臟病學分會委員，中國醫師協會腎內科醫師分會委員。研究方向為糖尿病腎病發病機制及CKD治療，經常在國際知名刊物上發表論文，承擔多項國家級科研項目。
正文如下
腎性貧血是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的常見併發症，可加速腎功能進展，並顯著增加患者的心血管疾病發生率及病死率。成人CKD患者血紅蛋白12缺乏、鐵缺乏）、各種原因所致失血、原發病相關貧血（如系統性紅斑狼瘡、血管炎、骨髓瘤等）、血液系統疾病、腫瘤等。
流行病學研究顯示貧血發生率在CKD 1~2期不足10%，CKD 3期為20%~40%，CKD 4期為50%~60%，CKD 5期達70%以上，而透析人群可達90%以上[1-2]。許多CKD相關症狀均與貧血相關，如乏力、抑鬱、活動耐力下降及呼吸困難等。更值得注意的是，貧血與心腦血管疾病相關：貧血可引起左心室肥大、左心收縮功能障礙以及冠脈病變；另外還與中風發生相關。貧血可降低CKD患者生存質量並增加病死率[3]。
早期腎性貧血的治療主要是輸血；20世紀90年代重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）的出現為腎性貧血的治療帶來革命性變化；彼時開始，EPO聯合鐵劑成為腎性貧血治療的主要方法。然而並非所有患者均能達到理想的血紅蛋白水平。Johnson等[4]的研究顯示，34%接受促紅細胞生成素的患者無法達到血紅蛋白≥110 g/L，而51%患者鐵代謝指標異常。那麼哪些因素影響腎性貧血的治療呢？
1 鐵缺乏
在CKD患者中鐵缺乏比較常見，可能與攝入不足、胃腸道出血丟失、頻繁採血等相關，在血透患者中還可能存在鐵在透析器中丟失。而在起始EPO治療後由於鐵需求增加，如不能及時補充，也常伴隨鐵缺乏。在CKD患者中，相對於絕對鐵缺乏（轉鐵蛋白飽和度
鐵調素是調節組織鐵攝取和釋放的關鍵調節因子，是由肝臟合成的多肽，在維持對造血和其他組織穩定鐵供應並避免損傷器官的高水平鐵方面發揮重要作用。其主要生理作用為減少腸道鐵吸收和鐵從網狀內皮系統的釋放，其血清水平由鐵供應、紅細胞生成需求以及炎症狀態共同調節，在炎症狀態下明顯升高。多項動物實驗證實鐵調素可能成為CKD相關貧血的治療靶點，主要為鐵調素抑制劑，包括直接抑制鐵調素、抑制鐵調素-鐵蛋白結合、鐵調素誘導的鐵蛋白泛素化及抑制鐵蛋白內吞等多種作用途徑[6-7]。Sasu等[8]使用鐵調素中和抗體治療炎症貧血小鼠，結果證實了其有效性。基因沉默、鐵蛋白抗體等治療方法也有治療前景，但目前尚缺乏相關臨床研究數據[9]。
2 繼發性甲狀旁腺功能亢進症
繼發性甲狀旁腺功能亢進症是CKD患者的常見併發症，高甲狀旁腺激素水平與腎性貧血相關。Kalantar-Zadeh等[10]對規律血液透析患者貧血相關因素的研究中發現，甲狀旁腺激素水平與貧血程度呈負相關，且與高病死率相關。甲狀旁腺激素可引起骨轉運增加，進一步誘發骨囊腫、骨髓纖維化，破壞骨髓造血功能，加重貧血，引起EPO抵抗。繼發性甲旁亢還可影響內源性EPO合成，有研究表明甲狀旁腺切除術後循環EPO水平顯著升高，具體機制尚不清楚[11]。另外，甲狀旁腺激素可能增加紅細胞膜通透性，從而縮短紅細胞壽命。應用活性維生素D、擬鈣劑及甲狀旁腺切除術等治療繼發性甲狀旁腺功能亢進，可使腎性貧血得以改善。Mandolfo等[12]的研究顯示行甲狀旁腺切除術後，雖然患者EPO用量減少了34%，然而血紅蛋白水平卻增加了20%。
3 炎症狀態
慢性炎症狀態是影響腎性貧血療效的常見原因。在CKD患者中慢性炎症狀態比較常見，可由風溼類疾病、慢性感染、移植腎失功等多種原因引起，常伴隨C反應蛋白、腫瘤壞死因子、幹擾素γ、白介素等各種炎症因子水平的升高。明確這些炎症因子對紅細胞生成及鐵調素合成的影響可能會揭示多因素引起慢性疾病貧血的相互作用，而抗炎症因子和抗氧化可能成為新的治療策略[13]。
4 尿毒症毒素與透析充分性
尿毒症毒素可影響紅細胞壽命，從而加重貧血。Li等[14]的研究表明，CKD1期時紅細胞壽命為（122±50）d，2~4期分別為（112±26）d、（90±32）d、（88±28）d，至5期降至（60±24）d；隨著腎功能進展，紅細胞壽命逐漸縮短，這可能與腎性貧血相關。對於CKD5期未進入腎臟替代治療的患者，在經充分透析後部分患者貧血可逐漸改善。
而對於規律透析患者，透析充分性可影響貧血。研究顯示對於血液透析患者，透析持續時間與劑量均對貧血療效有影響。Ifudu等[15]的研究顯示對研究組改變透析模式，使尿素清除率從60.7%提高到72%持續6周後，紅細胞壓積從28.40%提高到32.30%，二者差異有統計學意義；而與其基礎尿素清除率相同的對照組紅細胞壓積無變化。對於進入透析的患者來說，提高患者透析充分性可改善患者貧血狀態。
5 純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）
在EPO治療過程中突然發生的必須依賴輸血的嚴重貧血，在排除失血等其他原因後需注意PRCA可能，而血液中檢測到抗體（可中和外源性和內源性EPO），骨穿提示紅系造血障礙可明確診斷。早期識別、對病情合理評估並積極給予幹預治療可減少該病帶來的致命性後果。總體來說PRCA發病率較低，EPO治療伊始的前10年僅有3例報導，而後由於EPO受眾增加，在1998—2005年PRCA出現了一個小高峰，在改進藥品生產工藝後發病率再次回到基線水平。PRCA病因不明確，目前認為其為特發性；一旦確診，需停用EPO。但僅停用EPO往往是不夠的，常需給予免疫抑制治療，包括激素、環孢素A等，近期亦有應用利妥昔單抗成功治療PRCA的報導[16]。一些患者可能需間斷輸血治療。
6 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）
在CKD患者中ACEI和ARB應用較多，而二者可通過多種機制影響貧血。如AECI可上調骨髓抑制劑AcSDKP的水平，而ARB可影響紅細胞發育。移植後紅細胞增多症可用AECI或ARB治療，這也驗證了其對貧血的影響。此類患者可考慮增加EPO劑量以改善貧血，必要時可減少此類藥物的應用；但因其確切的心血管保護作用，除非特別嚴重的貧血，一般不建議停用。
7 其他可能的因素
包括溶血性貧血、葉酸及維生素B12缺乏、失血、體重指數高、吸菸、營養不良、腫瘤等，近期有研究表明成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor23，FGF23）可加重腎性貧血[17]。
EPO可快速、穩定提升血紅蛋白水平，對提高患者生活質量、改善併發症、提高存活率起到重要作用，是目前腎性貧血最重要的治療方式。然而其治療費用昂貴，藥物需冷藏保存，且需注射給藥等也為患者帶來了一定的負擔，尤其是對於透析前及腹膜透析患者。雖然新型紅細胞生成刺激劑可延長給藥時間，減少注射帶來的疼痛，但其起效模式亦並非生理模式。另外，應用EPO治療有升高血壓、增加心血管事件以及加速腫瘤進展等風險。近年來隨著對腎性貧血發病機制的進一步探討，一些新藥也進入人們視線，目前已進入臨床且取得良好療效的是低氧誘導因子-脯氨醯羥化酶抑制劑。
低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）為調控內源性EPO基因表達的轉錄因子，而脯氨醯羥化酶是調節HIF降解的限速酶。脯氨醯羥化酶抑制劑可穩定HIF從而增加內源性EPO表達，同時可降低鐵調素水平從而改善鐵代謝。HIF-脯氨醯羥化酶抑制劑可用於CKD相關貧血的治療，首個代表藥物—羅沙司他（roxadustat）已於2018年在中國率先上市，另有daprodustat、moliduatat、vadadustat等多種藥物尚在研究階段。此類藥物更接近於生理模式，給藥方式為口服而非注射。HIF-脯氨醯羥化酶抑制劑再次為腎性貧血的治療帶來革命性變化，目前多項臨床研究已證實其安全、有效，尤其對合併炎症狀態等情況的患者仍可獲得滿意療效。但由於HIF靶基因的多樣性，其長期治療的安全性和耐受性以及可能的心血管作用尚需進一步研究[18-20]。
總之，腎性貧血的原因複雜，治療過程中影響因素較多，在臨床工作中需要腎病科醫生全面評估。而除了傳統的EPO聯合鐵劑治療外，HIF-脯氨醯羥化酶抑制劑提供了新的有效的治療方法，但其長期療效及副反應尚需進一步研究。而對腎性貧血發病機制的進一步探索在未來可能為腎性貧血帶來新的治療方式。
參考文獻（略）
中國實用內科雜誌
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