上海生科院等揭示不同RNA修飾間的互作調控機制

2020-12-17 中國科學院

上海生科院等揭示不同RNA修飾間的互作調控機制

2018-01-22 上海生命科學研究院

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　　近日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組與中科院-馬普計算生物學研究所楊力研究組合作的最新研究成果，以N6-methyladenosines modulate A-to-I RNA editing為題，發表在Molecular Cell上，研究揭示了兩種較為普遍存在的RNA水平修飾-腺苷N6位置上的甲基化(m6A)和腺苷至次黃苷鹼基編輯(A-to-I editing)之間的互作關係，闡明了m6A修飾對A-to-I編輯的負向調控作用及其機制。

　　迄今為止，多達100多種的RNA修飾已在體內被發現，其中m6A修飾及A-to-I編輯是存在於(m)RNA上最普遍的兩種RNA水平的表觀修飾，且均發生於腺苷(adenosine, A)上。這兩種A上的RNA表觀修飾在催化原理和發生位置上存在很大不同：m6A主要由甲基化酶複合體(METTL3和METTL14)催化發生，並由去甲基化酶(FTO和ALKBH5)可逆調節去甲基，其主要發生在單鏈RNA的A鹼基上；而A-to-I編輯主要由ADAR酶介導，其主要發生在位於雙鏈RNA的A鹼基上，尚沒有可逆的編輯酶被發現。因此，基於它們在催化原理和發生位置上的差異，推斷m6A和A-to-I這兩種最普遍的RNA表觀修飾一般來講不會競爭在同一個A鹼基位置發生。但它們之間是否存在其它的互作關係，尚不清楚。

　　在該工作中，研究人員利用計算和實驗相結合的系統研究方法，對m6A陽性和m6A陰性的RNA-seq數據進行A-to-I編輯的比較分析，揭示m6A修飾與A-to-I編輯之間存在一定的負相關關係；通過分析m6A甲基化酶METTL3和/或METTL14敲除樣本中的A-to-I編輯進一步揭示m6A修飾對A-to-I編輯的負向調控作用；通過對多個內源轉錄本和構建的報告質粒在正常條件和METTL3/METTL14雙敲條件下進行比較分析，發現ADAR1與m6A陽性轉錄本的結合能力較弱，而在METTL3/METTL14雙敲抑制m6A時，ADAR1與m6A陰性轉錄本的結合能力則顯著提高，這提示m6A修飾對A-to-I編輯的負向調控作用可能是通過調節其與ADAR1的結合能力而實現。

　　研究工作得到了國家基金委、科技部、中科院及HHMI基金會的支持。研究揭示了A-to-I編輯在不同轉錄組中的動態變化調控以及A-to-I編輯酶ADAR在miRNA成熟過程中的全新作用，而這項最新的不同RNA修飾之間的互作研究為全面揭示複雜RNA表觀修飾調控提供了新思路和新基礎。

　　論文連結 

m6A修飾對A-to-I編輯的負向調控作用及其機制

　　近日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組與中科院-馬普計算生物學研究所楊力研究組合作的最新研究成果，以N6-methyladenosines modulate A-to-I RNA editing為題，發表在Molecular Cell上，研究揭示了兩種較為普遍存在的RNA水平修飾-腺苷N6位置上的甲基化(m6A)和腺苷至次黃苷鹼基編輯(A-to-I editing)之間的互作關係，闡明了m6A修飾對A-to-I編輯的負向調控作用及其機制。
　　迄今為止，多達100多種的RNA修飾已在體內被發現，其中m6A修飾及A-to-I編輯是存在於(m)RNA上最普遍的兩種RNA水平的表觀修飾，且均發生於腺苷(adenosine, A)上。這兩種A上的RNA表觀修飾在催化原理和發生位置上存在很大不同：m6A主要由甲基化酶複合體(METTL3和METTL14)催化發生，並由去甲基化酶(FTO和ALKBH5)可逆調節去甲基，其主要發生在單鏈RNA的A鹼基上；而A-to-I編輯主要由ADAR酶介導，其主要發生在位於雙鏈RNA的A鹼基上，尚沒有可逆的編輯酶被發現。因此，基於它們在催化原理和發生位置上的差異，推斷m6A和A-to-I這兩種最普遍的RNA表觀修飾一般來講不會競爭在同一個A鹼基位置發生。但它們之間是否存在其它的互作關係，尚不清楚。
　　在該工作中，研究人員利用計算和實驗相結合的系統研究方法，對m6A陽性和m6A陰性的RNA-seq數據進行A-to-I編輯的比較分析，揭示m6A修飾與A-to-I編輯之間存在一定的負相關關係；通過分析m6A甲基化酶METTL3和/或METTL14敲除樣本中的A-to-I編輯進一步揭示m6A修飾對A-to-I編輯的負向調控作用；通過對多個內源轉錄本和構建的報告質粒在正常條件和METTL3/METTL14雙敲條件下進行比較分析，發現ADAR1與m6A陽性轉錄本的結合能力較弱，而在METTL3/METTL14雙敲抑制m6A時，ADAR1與m6A陰性轉錄本的結合能力則顯著提高，這提示m6A修飾對A-to-I編輯的負向調控作用可能是通過調節其與ADAR1的結合能力而實現。
　　研究工作得到了國家基金委、科技部、中科院及HHMI基金會的支持。研究揭示了A-to-I編輯在不同轉錄組中的動態變化調控以及A-to-I編輯酶ADAR在miRNA成熟過程中的全新作用，而這項最新的不同RNA修飾之間的互作研究為全面揭示複雜RNA表觀修飾調控提供了新思路和新基礎。
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m6A修飾對A-to-I編輯的負向調控作用及其機制

列印 責任編輯：侯茜

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