Science:微管蛋白糖基化異常,男性不育的又一個潛在原因!

2021-01-15 騰訊網

微管是真核細胞骨架的關鍵組成部分。儘管微管涉及多種功能，但在大多數細胞類型和生物體中，它們在結構上高度相似。有人提出，是微管蛋白翻譯後修飾的組合形成的「微管蛋白密碼」使微管適應活細胞內的特定功能，但仍缺乏相關機制研究。糖基化是目前研究最少的微管蛋白翻譯後修飾之一；據了解，僅纖毛和鞭毛的微管存在糖基化。既往研究表明，糖基化對纖毛和鞭毛髮揮正常功能可能是必不可少的，但仍缺乏機制研究。

微管蛋白酪氨酸連接酶樣（TTLL）家族的兩種酶TTLL3和TTLL8對啟動哺乳動物微管蛋白的糖基化至關重要。為了在生物體水平上完全消除糖基化以分析其生理功能，研究人員建立了一種同時缺失這兩種糖基化酶（Ttll3-/-Ttll8-/-）的雙敲除小鼠，在該小鼠模型中，所有分析的纖毛和鞭毛的糖基化均缺失。

僅纖毛和鞭毛的微管存在糖基化

雖然Ttll3-/-Ttll8-/-小鼠缺乏糖基化，但在組織器官水平上均未觀察到嚴重缺陷。腦室的活動性室間隔纖毛以及呼吸道的活動性纖毛均存在且表現正常。精子鞭毛也可以正常組裝，精子也能夠遊動。但體外受精試驗顯示，Ttll3-/-Ttll8-/-雄性小鼠不育。

Ttll3-/-Ttll8-/-精子轉圈遊動

計算機輔助精子分析顯示，Ttll3-/-Ttll8-/-精子存在運動能力缺陷。進一步分析發現，糖基化缺乏會導致鞭毛節律紊亂，從而導致Ttll3-/-Ttll8-/-精子轉圈遊動。這對哺乳動物的精子是很不尋常的，使它們不能正常靠近卵母細胞從而完成受精。

構象改變

為了確定這種鞭毛異常搏動的分子機制，研究人員使用了冷凍電子斷層掃描。Ttll3-/-Ttll8-/-精子軸突的96 nm重複序列的三維結構在其整體組裝中未顯示出任何異常。相反，Ttll3-/-Ttll8-/-鞭毛的外部和內部動力蛋白（ODA和IDA）的結構都受到了影響。分類分析表明，Ttll3-/-Ttll8-/-精子中ODA和IDA在精子獲能前後構象的發生率和分布發生了變化。

該研究表明，微管蛋白糖基化通過調節軸突動力蛋白運動活性來調節哺乳動物鞭毛的擺動。缺乏糖基化會導致小鼠精子運動異常和雄性不育。考慮到人類精子比小鼠精子更容易受到精子運動能力不足的影響，該研究提示，微管蛋白糖基化紊亂可能是人類部分男性不育症的原因。

原始出處：

Sudarshan Gadadhar, et al. Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility. Science. 08 Jan 2021:Vol. 371, Issue 6525, eabd4914. DOI: 10.1126/science.abd4914

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