上海交通大學張萬斌教授課題組Angew:
鎳催化2-醯胺基丙烯酸酯的
不對稱氫化反應
近日,上海交通大學張萬斌教授課題在Angew發表論文,報導了通過鎳與手性雙膦配體的結合,實現2-醯胺基丙烯酸酯不對稱氫化反應,以高收率和高對映選擇性獲得手性α-胺基酸酯衍生物。此外,可將催化劑載量降至S/C=2000,從而實現高效的催化效率。同時,獲得的目標產物可進一步轉化為手性α-胺基酸,β-氨基醇等一些生物活性衍生物。
Nickel‐Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 2‐Amidoacrylates
Yawen Hu, Jianzhong Chen, Bowen Li, Zhenfeng Zhang, Ilya D. Gridnev, Wanbin Zhang
Angew. Chem. Int. Ed., Early View, DOI:10.1002/anie.201916534
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
手性α-胺基酸作為化學和生物學中最重要的骨架之一(Figure 1)。因此,手性α-胺基酸及其衍生物的不對稱合成受到廣泛的關注,數以萬計的文獻已報導了數十種方法,而過渡金屬催化2-醯胺基丙烯酸酯的不對稱氫化反應是其中最高效的方法。在過去數十年中,提高該方法的效率和實用性一直是該領域研究的重點,一些由Rh、Ru和Ir組成的催化劑已被報導(Figure 2)。2001年,當Knowles通過Rh催化不對稱氫化反應實現L-DOPA的工業合成,從而獲得諾貝爾化學獎,使該領域變得更為重要。然而,貴金屬催化劑的高成本和高毒性阻礙了該技術的廣泛應用。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
與貴金屬催化劑相比,一些Mn、Fe、Co、Ni、Cu等過渡金屬催化劑也可實現不對稱氫化反應,同時具有成本低、毒性低等優點。目前為止,只有鈷配合物實現2-醯胺基丙烯酸酯的不對稱氫化反應,合成手性α-胺基酸或醯胺衍生物(Figure 2)。但是,其他過渡金屬具有各自的配位模式,無法利用醯胺基團的活化策略,從而阻礙了2-醯胺基丙烯酸酯不對稱氫化反應的嘗試。最近,Chirik和Zhang課題組報導了Ni催化烯烴的不對稱加氫反應,同時還開發了一個Ni催化亞胺的不對稱氫化反應。在此實驗中,作者發現,底物和催化劑之間存在一定的相互作用可提高催化活性(適當的金屬/配體比可提高催化效率)。因此,作者設想,是否可以通過上述類似的策略,實現第一個Ni催化2-醯胺基丙烯酸酯的不對稱氫化反應,合成手性α-胺基酸衍生物(Figure 2)。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
首先,作者對不同取代的底物1進行了大量的反應研究(Table 1)。當以1a作為底物,以Ni(OAc)2·4H2O作為催化劑,(S)-BINAP為配體,僅獲得23%轉化率和40%ee的產物2a(entry 1)。隨後,作者研究了不同取代的R1和R2基團看是否可以獲得更好的結果,反應結果表明,不同取代的R1和R2基團對反應具有一定的影響(entries 2-12),當R2基團為o-MeO-C6H4時,可獲得最佳結果(產率74%、96%ee)。接下來,作者也對各類Ni催化劑和溶劑進行了篩選,反應結果表明,Ni(OAc)2·4H2O作為最佳催化劑,TFE作為最佳溶劑。此外,作者也對多種手性雙膦配體進行了篩選,其中軸向手性配體表現出較好的結果。使用(S)-MeO-BIPHEP、(S)-H8-BINAP、(S)-GarPhos時可以獲得較好的結果,同時作者發現,空間效應是影響不同配體性能的關鍵因素。因此,作者研究了其他三個具有中等二面角的軸向手性配體,(S)-DM-BINAP,(S)-DM-MeO-BIPHEP和(S)-DM-SegPhos,當(S)-DM-MeO-BIPHEP用作配體,可將反應時間可以縮短到24h,並獲得95%轉換率和95-96%ee的相應產物。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
在獲得上述最佳反應條件後,作者開始對底物進行了擴展(Scheme 1)。在芳基的2,3,4位上具有供電子和吸電子取代基時均可獲得相應的目標產物2l–2ad(收率93-99%,90-96%ee)。同時,二取代(1ae–1af)、萘基(1ag–1ah)和噻吩基底物(1ai)同樣獲得較好的結果。此外,當芳基改變為環己基時,氫化反應也能夠順利進行,獲得93%ee的相應產物2aj,但催化劑量需增加。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
隨後,作者進一步對催化效率繼續進行研究。起初,當S/C=500時,即使長時間反應也未能完全轉化,為了進一步提高效率,作者試圖在反應體系中增加添加劑。反應結果表明,儘管產物的對映選擇性從96%略降至93%,但加入AcOH後可大大提高反應速度,可能是由於對質子分解步驟促進作用以及促進配體溶解導致。另一方面,提高金屬/配體的比例可進一步提高催化劑效率。作者通過1H NMR光譜分析,研究了(S)-DM-MeO-BIPHEP與Ni(OAc)2·4H2O在不同配比和溫度下的相關配位關係(Figure 3)。當L/M為1/1時,Complex-1的含量約為50%,而當L/M比為2/1或1/2時,Complex-1的含量分別增加至65%和68%。因此,過量的鎳鹽或配體可以促進活性Complex-1的形成,從而提高氫化效率。此外, NMR變溫實驗的結果表明,在Complex-1和(S)-DM-MeO-BIPHEP/Ni(OAc)2之間存在配位和解離平衡關係。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
緊接著,作者對反應的實用性也進行了相關的研究(Scheme 2)。當使用5當量的AcOH和L/S=2/1,即使在S/C=2000下也可完成氫化反應,該結果代表了Ni催化C=C鍵不對稱氫化的最高效率。此外,將獲得的產物進一步修飾可獲得更具有價值的產品。當1l與配體(R)-DM-MeO-BIPHEP發生氫化反應時,可獲得92%ee的對映體產物(S)-2l。通過用Schwartz試劑處理,然後水解(S)-3l,可獲得手性α-胺基酸(S)-4l。(S)-2l經還原與Boc基團的交換,可獲得91%ee的(S)-6l。(S)-4l和 (R)-5l還可以繼續轉化為(S)-7l和(R)-8l(它們分別是蛋白酶體抑制劑和多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑的前體)。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
為了進一步了解反應的機理,作者進行了相關的氘代實驗(Scheme 3)。在D2氣體下,氘主要位於β-位置(Scheme 3-I)。而在CF3CH2OD的H2氣體下反應,獲得α-和β-位都摻有氘的產物(Scheme 3-II)。當同時使用D2和CF3CH2OD反應時,β-位置完全氘化而α-位置部分氘化(Scheme 3-III)。而使用無水Ni(OAc)2反應時,結果與Ni(OAc)2·4H2O相同(Scheme 3-IV)。使用CF3CD2OD和D2將β-位置氘化至1.16 D,還將α-位置部分氘化(0.86 D)(Scheme 3-V)。如果不存在H2或D2條件下反應,則不會檢測到任何產物,這表明該還原反應是氫化反應,而不是轉移氫化反應。根據氘標記實驗,可以推斷出β-H/D主要源自H2/D2,而α-H/D來自中間體中的H+/D+。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
根據上述的實驗和相關文獻的查閱,作者提出了一種可能的反應機理(Scheme 4)。首先,H2與A進行異質裂解形成Ni(II)-H絡合物B,B再與底物1l配位,活化乙烯基,形成中間體C。然後,Ni-H插入乙烯基的β-位,生成C-Ni中間體D。最後,D經質子分解後釋放獲得目標產物2l。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
上海交通大學張萬斌教授課題報導,通過鎳與手性雙膦配體的結合,實現2-醯胺基丙烯酸酯不對稱氫化反應,以高收率(高達99%)和高對映選擇性(高達96%ee)獲得手性α-胺基酸酯衍生物。此外,可將催化劑載量降至S/C=2000,從而實現高催化效率,這也代表了Ni催化烯烴的不對稱氫化的最高催化效率。同時,獲得的目標產物可進一步轉化為手性α-胺基酸,β-氨基醇及其生物活性衍生物。
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