2019年艾司氯胺酮獲批治療難治性抑鬱症,未來的路如何走?

今年春天，患有兩種特殊形式抑鬱症的患者，從美國食品藥品監督管理局(FDA)那裡聽到了一些好消息。Brexanolone是一種革命性的新藥，它能迅速減少那些與產後抑鬱症的破壞作用相抗爭的患者的相關症狀，並能恢復患者的功能。美國食品藥品監督管理局於2019年3月批准了brexanolone的臨床使用。

同樣在2019年3月，FDA批准了一種同樣引人注目的新藥——艾司氯胺酮（esketamine）–其目標是治療難治性抑鬱症(TRD)。難治性抑鬱症是一種，即使在病人嘗試了兩種以上的抗抑鬱療法後依舊未得到好轉的抑鬱症。艾司氯胺酮在醫生的辦公室、診所或醫院內，經鼻內輸送後，可在幾個小時內迅速起效，能夠緩解大約一半的TRD患者的抑鬱症狀。

和brexanolone一樣，艾司氯胺酮也產生於NIMH資助的一項長期研究。然而，艾司氯胺酮的研發歷史卻不同於brexanolone，其中涉及到一個巧妙的猜想和相當多的運氣，同樣值得講述。

「故事」呈現如下。

圖源：abc15

那個猜想：已經有夠多的單胺類物質了，那麼穀氨酸呢？

氯胺酮作為一種有效的抗抑鬱藥物使用的可能性，開始於一個由挫折而產生的有依據的猜測。整個20世紀的下半年，精神藥理學科學使用藥物來對抗精神疾病造成的破壞性症狀，導致了精神病學的轉變。有效、廉價和快速的抗抑鬱藥物，成為了對抗抑鬱症的主要武器。每隔十年左右，就有一種新的，既能保持藥物有效性，副作用又比較少，而且更易於開處方和服用的藥物被研發出來。

到了20世紀90年代，藥物研發快速增長的趨勢急劇放緩。事實證明，所有已知的抗抑鬱藥，作用機制都比較類似——增加一類被稱為單胺的神經遞質的活性，這類神經遞質包括：5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。儘管進行了多次嘗試，但科學家還是未能顯著提升單胺類抗抑鬱藥物的藥效，致使許多人患上了TRD。

自此，許多藥理學家開始相信，若想取得重大的進步，新藥需要採用單胺類以外的作用機制。但是我們要在哪裡轉彎呢？耶魯大學的John Krystal, M.D., Ph.D.,和 Dennis Charney, M.D.，提出了一個有依據的猜測：讓我們試試穀氨酸吧。

穀氨酸是大腦中的主要興奮性神經遞質，負責激活神經元，以開啟驅動各種行為模式的關鍵通路。Drs. Krystal 和 Charney 研究了穀氨酸神經遞質的改變，對正常人和精神分裂症患者的影響，驗證了穀氨酸功能改變可能導致精神病的假說。他們注意到，一種特殊的穀氨酸受體阻斷劑——氯胺酮，會對個體產生深刻的精神上的影響，導致了類似精神病的症狀。

他們參閱了一些臨床前的研究，尤其是Phil Skolnick, Ph.D., D.Sc.,以及他的同事們的那些研究，這些研究表明，穀氨酸受體之一——NMDA受體的拮抗劑具有抗抑鬱的特性。他們還了解到，穀氨酸在情緒和單胺調節中具有重要作用。他們想知道穀氨酸是否也有可能在抑鬱症中起作用。氯胺酮能用於治療抑鬱症嗎？

耶魯大學的科學家在少數抑鬱症患者中發現，低劑量的氯胺酮，低於那些引起類似精神病症狀的劑量，可以顯著減少抑鬱症症狀。尤其值得注意的是，單胺類抗抑鬱藥物，需要幾周的時間才能生效，而氯胺酮對抑鬱症的作用效果，在幾個小時內就可以發生。

從氯胺酮到艾司氯胺酮：證明與改進

雖然，精神藥理學的歷史上，充滿了「不同尋常的發現」的例子，這些發現後來被證明是錯誤的。但Krystal 和Charney 的發現卻與此不同。

在得到最初的令人驚訝的結果後的二十年時間裡，NIMH資助的研究許多更為細緻的研究都在持續標明，氯胺酮在靜脈注射後，能夠迅速減少抑鬱症症狀。

這項驗證工作，大部分是在位於馬裡蘭州貝塞斯達的美國國立衛生研究院（NIH）的NIMH校內研究項目(IRP)中進行的，在那裡我們支持大約600名科學家，從事自基礎神經科學到臨床試驗的各種研究。初次報告發表後，Charney博士以調查員的身份加入了NIMH，並招募了Husseini Manji, M.D.和Carlos Zarate, M.D.，在IRP中建立了一個情緒障礙研究項目。

與此同時，Drs. Charney, Manji,和Zarate，計劃進行使用氯胺酮治療難治性抑鬱症的首次研究。2006年，Dr. Zarate及其同事，首次在病人中發現了，氯胺酮對患有難治性抑鬱症的患者，能夠產生快速、穩定和相對持續的抗抑鬱作用(這項研究中的患者已經使用過超過6種抗抑鬱藥物，均無效)。

從那時起，Dr. Zarate 在NIMH得出的主要研究發現就包括，氯胺酮對難治性抑鬱症和雙相抑鬱症，具有強大且快速的作用，同時也能減少患者的自殺念頭。此外，NIMH以及NIMH資助的研究人員已經進行了多項研究，以更好地了解氯胺酮能夠產生這些快速的治療效果的可能機制。

與此同時，全國各地由NIMH資助的科學家（其中包括Dr.Charney，他在2004年離開NIMH，在紐約西奈山伊坎醫學院繼續他的研究），進行了進一步的研究，證實氯胺酮在治療TRD中確實是有效的，它能夠使大約一半的此類抑鬱症患者得到症狀緩解。其他研究標明，氯胺酮的作用能夠持續幾天到幾周，多次給藥可為那些起作用的患者，帶來持續的症狀緩解。

雖然這些研究非常令人信服地證明了氯胺酮的潛在益處，但廣泛使用氯胺酮的巨大障礙仍然存在。最重要的是，靜脈注射的使用途徑，對那些可能受益於氯胺酮的人來說，意味著昂貴的治療費用和諸多的不便。雖然，一些醫生已經開始研究鼻內使用的氯胺酮，但離開IRP去楊森製藥公司工作的Dr. Manji，卻決定採取不同的策略。

氯胺酮和許多有機分子一樣，是由兩種不同的化學物質組成，這兩種化學物質只在三維結構上有所不同：即S-氯胺酮和R-氯胺酮。在Dr. Manji手下工作的楊森製藥公司的科學家們認為，S-氯胺酮是抗抑鬱的有效成分，如果他們能夠對S-氯胺酮進行提純，那麼他們就可以將更多的藥物輸送到鼻腔。

他們生產製造了這種藥物，稱其為艾司氯胺酮（esketamine）。隨後的臨床試驗表明，經鼻給藥的艾司氯胺酮對TRD患者具有穩定的抗抑鬱作用。艾司氯胺酮於2019年3月獲得FDA批准。

建立於成功的基礎之上：氯胺酮的下一步研究方向是什麼？

這項工作不是為TRD而做的。氯胺酮和艾司氯胺酮都是有效的，但兩者也都有明顯的缺點。許多病人在施藥後幾小時內，會出現令人不適的解離症狀、高血壓或其他副作用。由於可能出現的這些症狀，同時也是為了防止潛在的濫用現象的出現，這兩種藥物都需要在醫生的辦公室進行施藥。這些藥物不屬於那些，你可以從藥房拿到，然後自己服用的藥物。

Dr. Zarate和其他研究者，正在努力地通過研究氯胺酮的作用機制，來尋找更安全的氯胺酮替代品。其中一種比較有前途的化合物是氯胺酮的代謝產物，這一化合物是由Dr. Zarate 和馬裡蘭大學醫學院的Todd Gould合作發現的。NIMH、國家老齡化研究所和國家推進轉化科學中心的跨機構合作項目，正在開發這種藥物，以測試其在TRD患者中的療效。

我們還需要了解的是，現有藥物的最佳使用途徑。氯胺酮或艾司氯胺酮是否能夠長期地安全使用呢？它們能夠被用來降低有緊急自殺念頭患者的自殺風險嗎？醫生、診所和急診室如何將這些藥物，作為治療患有嚴重抑鬱和有自殺想法或行為的患者的綜合方案的一部分使用呢？這些都是NIMH資助的研究項目，正在迫切尋求其解決方案的問題。

但是，氯胺酮快速抗抑鬱能力的發現為我們提出這些問題鋪平了道路–那些我們在20世紀90年代無法想像到的問題，那些只有在我們有了合理的猜測的情況下才能提出的問題。

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作者信息

作者：Joshua Gordon

編譯作者：向河（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）