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老頑童說
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引言
當俞伯牙依水將瑟瑟琴聲幽繞山谷的時候，於江之上的鐘子期聽得如痴如醉，自此傳為千古佳話。可見人與人之間除了語言，還可以通過琴樂等多種方式進行交流。那在機體的多種細胞之間是如何進行溝通以滿足複雜生命活動的需求呢？衰老過程中這些細胞間通訊方式又會發生怎樣的變化呢？今天小編和大家共同學習來自倫敦瑪麗女王大學Ana O』Loghlen教授團隊，於2020年8月發表在Trends in Cell Biology雜誌，題為「Classical and Nonclassical Intercellular Communication in Senescence and Ageing」的綜述文章，文章對細胞衰老和機體衰老過程中的經典和非經典細胞間通訊進行了回顧和綜述。
通訊作者：Ana O』Loghlen（圖源於網絡）
摘要
細胞間通訊是指細胞之間相互通訊和傳遞各種信息的不同方式。這些交流方式包括許多不同的過程，而這些過程可以單獨或同時發生，並且隨著生理或病理環境的變化而改變。細胞間通訊的典型特徵是釋放可溶性因子，並影響鄰近細胞的功能。然而，細胞之間還可以通過許多其他方式進行互相交流。在此，作者回顧了不同的細胞間通訊方式，包括在細胞衰老、機體衰老和衰老相關疾病中可溶性因子的作用。
要點
（1）細胞間通訊是生理和病理條件下的一個關鍵特徵，目前假設幾種細胞間通訊手段可同時發生或連續發生；
（2）通過可溶性因子進行細胞間通訊是目前研究最多的方式，然而重要的替代方式也逐漸被發現；
（3）衰老細胞會主動通過各種細胞間通訊手段與鄰近細胞溝通，包括但不限於衰老相關分泌表型（SASP）；
（4）大多數關於阻止可溶性因子釋放的藥理學藥物的研究都忽視了這些藥物對其他細胞通訊方式的影響。
詞彙表
（1）Ferroptosis：鐵死亡，指鐵在細胞中積累引起的細胞死亡。
（2）Inflammaging：炎性衰老，指以慢性、低度炎症為特徵的衰老。
（3）Inflammasome：炎症小體，指能夠激活caspase-1並誘導先天炎症反應的免疫系統受體的聚集體。
（4）Senescence：衰老，指以一種或幾種生物標誌物（包括穩定的細胞周期阻滯和主動分泌體）為特徵的表型的激活。
（5）Senescence-associated secretory phenotype （SASP）：衰老相關分泌表型，指衰老細胞分泌的可溶性因子、生長因子和基質重塑酶。
（6）Senolytic drugs：延緩衰老藥物，靶向殺死衰老細胞的藥物。
（7）Senomorphics：抑制SASP的化學物質或藥物。
（8）Syncytiotrophoblast：合胞體滋養層，滋養層細胞融合形成的胎盤外層。
（9）Trans-stable-isotope labelling of amino acids in cell culture （SILAC）：細胞培養中胺基酸的跨穩態同位素標記，利用SILAC在細胞間轉移蛋白質。
正文
一、細胞衰老：一個複雜和異質的表型
20世紀60年代，Moorehead和Hayflflick首次鑑定了一種稱為衰老的細胞表型。在體外培養從人類供體中分離出的原代成纖維細胞時，他們觀察到這些細胞會出現增殖停滯現象，並將這種表型稱為細胞衰老。他們假設這種表型可以模擬衰老，並將其稱為「培養皿中的衰老」。在體外發現了一種誘導提前衰老的現象，稱為癌基因誘導的衰老，後來證實這種現象在體內抑制腫瘤進展方面發揮了作用。然而，直到2011年，Van Deusen實驗室才在細胞衰老和個體衰老激活之間建立了因果關係。作者在BubR1（有絲分裂檢查點蛋白）缺失的早衰小鼠模型中發現某些器官中p16Ink4a的積累觸發了早衰中常見的自然特徵。有趣的是，他們首次發現p16Ink4a基因失活可以改善衰老。現在已經證實，細胞衰老是機體衰老的一個標誌。此外，細胞衰老不僅是機體衰老的驅動因素，也是某些年齡相關疾病的驅動因素，如癌症、骨關節炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、慢性阻塞性肺病（COPD）和特發性肺纖維化（IPF）等。
雖然衰老的主要特徵是細胞周期抑制劑p16INK4A和p21CIP的表達導致穩定的細胞周期阻滯，但細胞衰老對組織穩態的影響源於其高度主動的分泌特徵。衰老相關分泌表型（SASP）被認為是細胞衰老的「靈魂」，因為它是高度主動的過程，並隨著時間推移而改變其組分。它將產生有利的或不利的影響，而這取決於引發衰老的觸發因素和背景。然而，由於在非常具體的情況下只確定了一些因素，SASP的特徵還沒有很好地被描述出來。還需要注意，衰老是一個複雜的異質細胞表型，能夠在許多不同的環境中影響組織穩態，需要謹慎的將它標準化到某些標記（Box 1）。
Box 1
體外鑑定衰老細胞的指南
細胞衰老可由多種觸發因素引起，包括端粒縮短、致癌應激、ROS和DNA損傷。進入衰老進程的原代細胞的主要表現是通過表達細胞周期抑制劑CDKN2A、CDKN2B和/或CDKN1A（分別編碼p16INK4A、p15INK4B和/或p21CIP蛋白）誘導穩定的細胞周期阻滯，並缺乏增殖相關標記，如Ki67、BrdU或EdU（圖1）。然而，由於這些標記不僅限於衰老細胞，也存在於未分化的體細胞中，因此應使用額外的標記來確認衰老表型。推薦鑑定三種以上的生物標誌物，以證實衰老的激活。 另一個用於識別衰老的標記是衰老相關的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性。SA-β-Gal的增加是由於衰老細胞中較高的溶酶體活性，這可能是由於衰老中溶酶體數量的增加或溶酶體活性的增加，並且可以通過特定的染色來檢測。最後，還應檢測其他標記，如DNA損傷、SASP的特定分泌體的釋放或特定信號通路的激活，但這些標記更具爭議，因為一些觸發因素能夠同時誘導這些標記的出現，如癌基因通過誘導H-RasG12V表達而誘導衰老。相反，其他觸發因素，如發育衰老或αvβ3增加，不會引起一直被認為是衰老關鍵生物標誌物的DNA損傷反應。這證實了並非所有的生物標誌物都會在誘導衰老時同時表達，增加了衰老鑑定的複雜性。
需要注意的是，衰老是一種極其複雜和異質的細胞表型，在許多不同的背景環境中影響組織的穩態，標準化標記的推廣可能是不利的，因為它很可能存在著與背景相關的、尚未被揭示的衰老特徵。
圖1 衰老的生物學標記物。（EV，胞外囊泡；mTOR，哺乳動物雷帕黴素靶蛋白；SA-β-Gal，衰老相關β-半乳糖苷酶；SASP，衰老相關分泌表型；TGF-β，轉化生長因子β。）
目前有兩種主要的治療策略來處理機體衰老和年齡相關疾病中的衰老細胞。第一個是通過選擇性殺死衰老細胞（使用稱為「senolytics」的藥理學化合物）。第二個是通過使用senomorphics藥物來消除細胞間通訊的有害影響，特別是SASP。在此，本文作者回顧了衰老細胞的不同細胞間通訊方式及其與機體衰老和一些年齡相關疾病的關係，將它們分為經典的、新發現的和非經典的細胞間通訊方式，包括可溶性因子和細胞外基質（ECM）重塑蛋白，也描述了細胞通訊的其他方式。文章重點關注了在不同的生物學背景和年齡相關的病理背景下，細胞間通訊是如何調節的及其功能。
二、SASP：經典和非經典細胞間通訊
SASP是一種衰老細胞特有的細胞間通訊手段。經典的SASP以衰老細胞分泌可溶性因子、生長因子和ECM重構酶為特徵。然而，新發現的SASP和其他被稱為非經典的細胞間通訊手段也在機體衰老和細胞衰老中被描述。在這裡，作者回顧了經典、新發現的和非經典SASP的現有知識。
圖2 細胞衰老和機體衰老過程中的細胞間通訊。（A）可溶性因子、生長因子和基質重構酶在經典可溶性衰老相關分泌表型（sSASP）模型中被釋放。然而，sSASP需要受到嚴格的調控。在轉錄水平：BRD4和GATA4調控SASP的兩個主要調控因子：NF-κB和C/EBPβ。sSASP也可以被LINE-1（L1）的逆轉錄轉座元件驅動，這些逆轉錄轉座元件在衰老過程中解脫抑制，而細胞質染色質片段（CCFs）通過活化環狀GMP-AMP合成酶（cGAS）來驅動。哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）和下遊信號通路也對該sSASP進行轉錄後調控。分泌的sSASP在微環境中起著多種作用，一方面，它改變了細胞外基質（ECM），可以通過自分泌信號增強衰老。另一方面，通過旁分泌信號也發揮許多功能。它可以促進癌症進展、幹細胞自我更新和受損細胞中的幹細胞樣特徵。同時還具有將衰老傳遞給鄰近細胞的能力。重要的是，sSASP可以刺激先天和適應性免疫反應，有利於衰老細胞的消除。（B）新發現的SASP因子包括胞外囊泡（EVs）（evSASP）。由於胞外囊泡在衰老過程中包含物的高度異質性和多樣性，新的功能不斷湧現。一些因子逐漸被重視，如幹擾素（IFN）和ephrin相關的抗氧化蛋白。此外，miRNAs（miRs）和CCF DNA片段可以裝載到evSASPs中。evSASPs還發揮旁分泌功能，促進癌症進展和誘導旁分泌引起的衰老。此外，已經發現代謝產物和脂質介質可以誘導氧化微環境或促進腫瘤進展。腸道微生物釋放脂磷膽酸（LTA）和脫氧膽酸（DCA），它們通過COX-2和前列腺素E2 （PGE2）的釋放驅動sSASP反應。（C）非經典SASP是指不受釋放因子驅動的衰老過程中的細胞間通訊。細胞間通訊可以通過受體相互作用來介導，如白細胞介素-1受體（IL-1R）和白細胞介素-1 （IL-1A）或NOTCH1/JAG相互作用，兩者均可誘導sSASP。此外，cell-ECM相互作用已被描述在衰老過程中發生。例如， 在αvβ3誘發sSASP時整合素α6β1可以與CCN1 （cysteine-rich蛋白1）相互作用進而通過活性氧（ROS）來誘導衰老。另外，稱為細胞質橋的細胞質延伸也發生在細胞衰老過程中。有趣的是，衰老細胞和自然殺傷（NK）細胞之間發生的細胞質橋促進了衰老細胞的清除。細胞的融合也可以誘導細胞衰老，使融合細胞之間的物質交換成為可能。此外，衰老細胞可以吞噬癌細胞作為能量來源，維持衰老細胞的高代謝需求。（eNAMPT，胞外煙醯胺磷酸核糖轉移酶；EphA2，肝配蛋白A；;IFITM3，幹擾素誘導的跨膜蛋白3；LTBP，潛活相關的TGF-β結合蛋白。）
（一）經典SASP：可溶性因子或sSASP
sSASP對組織穩態既有利又有害。因此，需要對sSASP進行嚴格調控。sSASP的主要驅動因素之一是持續的DNA損傷反應。兩個主要調控SASP的因素是：NF-κB和C/EBPβ，而NF-κB受轉錄因子GATA4的調控（圖2A）。然而，獨立於p38 MAPK和胞質染色質片段（CCFs）的非典型DNA損傷反應也可以誘導sSASP。這些DNA片段可以在衰老過程中從細胞核中釋放出來，激活幹擾素基因（STING）通路的抗病毒環狀GMP-AMP合酶（cGAS）刺激因子。不過，p38 MAPK和CCF激活sSASP需要通過NF-κB信號。
奇怪的是，炎症小體的激活也可以調控sSASP。這是由白介素（IL）-1的信號轉導和表達介導的，主要參與旁分泌衰老信號。此外，IL-1A受到哺乳動物雷帕黴素（mTOR）抑制靶點的調控。mTOR選擇性地通過IL-1A轉錄後調控多個sSASP因子，也通過蛋白合成因子4EBP1調控MK2[絲裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶2（MAPKAPK2）]來調控sSASP。
另外，表觀遺傳改變也可以調節sSASP。最近的一項研究發現，在細胞衰老和衰老過程中逆轉錄轉座因子LINE-1（L1）的抑制。這進而激活了cGAS/STING，從而激活了sSASP。此外，sSASP還受到染色質重塑以及BRD4向sSASP基因附近超增強子的招募的調控。總的來說，由於功能異常的表達和釋放可以導致病理狀態，因此sSASP要受到嚴格的調控。
長期以來，人們認為sSASP的成分會隨著時間的推移而改變。直到最近，一項全面的研究才發現sSASP包含兩種不同的功能。第一是富含抗炎轉化生長因子（TGF）-β的sSASP。這種特殊的sSASP由膜結合蛋白NOTCH1調控，NOTCH1的表達在衰老的初始階段增加，並介導C/EBP抑制。第二是隨著時間的推移，NOTCH1表達降低，導致C/EBP蛋白的活化，進而誘導促炎sSASP產生。
在過去的幾十年裡，人們對sSASP的了解逐漸深入。一方面，sSASP通過IL-8和IL-6及其相應受體以自分泌方式來加強細胞周期阻滯的穩定進行（圖2A）。另一方面，它以旁分泌方式影響多種細胞類型。它可以誘導原代成纖維細胞和上皮細胞的衰老，同時促進癌細胞的腫瘤發生。重要的是，sSASP還通過介導先天和適應性組織反應來發揮旁分泌作用，這有利於將衰老細胞從組織中去除，對維持組織穩態至關重要。最近，SASP被證明是通過IL-6進行組織再生的關鍵，以及對細胞可塑性和乾性維持都十分重要。儘管在sSASP的新功能和調控方面有許多新的進展，但也有如下所述的其他新發現的功能。
（二）新發現的經典型SASP
雖然經典的SASP被定義為衰老細胞釋放的分泌體，但目前的大多數研究主要集中於研究衰老細胞分泌的可溶性因子、生長因子和細胞外基質重塑酶。而在這一部分，本文作者主要對文章中所報導的包括胞外囊泡（EVs）、非細胞代謝物、離子等在內的一些「新發現的」SASP的組分進行了總結（圖2B）。
EVs是一種脂膜囊泡，可由所有細胞釋放產生，因此存在於絕大多數生物體中。在最初的認識中認為EVs主要作為細胞內非必需物質或代謝廢物的一種「排洩」方式，但是目前發現其是一種成熟的細胞間通訊方式。儘管如此，衰老細胞還是會通過EVs清除有毒的細胞質DNA，以維持細胞內環境的穩定。事實上，衰老細胞比增殖細胞釋放更多的EVs（evSASP）。有趣的是，已經證明這些EVs可以誘導健康細胞旁分泌衰老，這突出了它們作為細胞間通訊媒介的重要性（圖2B）。雖然其誘導旁分泌衰老的機制目前尚不清楚，但在衰老細胞分泌的EVs中發現了幾種miRNAs、幹擾素相關蛋白和抗凋亡蛋白。相反，EphA2介導的來自衰老細胞的EVs具有促腫瘤作用，為evSASP增加了一層額外的複雜性。有趣的是，從老年健康捐贈者中提取的血漿中富集了幾種與腎上腺素相關的蛋白，儘管它們是否是游離蛋白或EV相關蛋白仍有待確定，但在一定程度上也提示了evSASP的功能重要性。
代謝物是細胞和組織中具有代謝活性的小化學分子的代謝副產物，代表了細胞的生化代謝活性。因此，幾種代謝物目前也已成為細胞衰老、成體衰老和衰老相關疾病的生物標誌物。目前有研究發現EVs內部也含有代謝物調控因子，這也證明EVs也具有生物活性。例如，有研究發現EVs中存在NAD+的調節因子細胞外煙醯胺磷酸核糖轉移酶（eNAMPT），且在小鼠和人類中隨著年齡的增長而減少。此外，含有eNAMPT的EV可增加受體細胞中的NAD+水平，延緩小鼠的衰老並延長壽命。有趣的是，NAMPT已經被證明可以調節SASP，因此NAMPT和EV兩者可以相互作用、調控衰老。
年輕人和老年人的胞外代謝物譜不同。對老年獻血者（> 74 歲）的血液分析發現，與抗氧化劑、氧化還原和肌肉維持相關的代謝物減少。在衰老期間，包括血漿在內的各種組織中抗氧化分子NAD+的水平降低，而這也與相對NAD+的降低有關：即NADH比值的降低有關線粒體功能障礙相關的衰老中發現的NADH比值。此外，在衰老細胞中發現檸檬酸和參與氧化應激的代謝物增加。總而言之，這些發現均與衰老細胞的細胞外代謝譜有關，然而，檸檬酸鹽與血液中的鐵有關。在衰老和阿爾茨海默氏症和帕金森氏症等與年齡相關的疾病中，鐵的水平通常會增加，從而導致活性氧（ROS）的產生。活性氧、乳酸、酮、穀氨醯胺和一氧化氮(NO) 都是衰老細胞釋放的高能代謝物，會在其周圍產生有毒的微環境。鑑於離子和代謝物在細胞衰老和個體衰老方面的特徵不清楚，進一步了解它們怎樣作為SASP新發現的組成部分發揮作用將是至關重要意義。
脂質介質包含一系列分子，這些分子與抗炎和促炎機制有關，也能促進微生物的清除。最近的一項研究發現，與肥胖相關的腸道微生物組分脂磷壁酸（LTA）和脫氧膽酸（DCA）可誘導肝星狀細胞（HSCs）衰老，促進肝細胞癌（HCC）的發生與發展。有趣的是，LTA通過COX-2誘導脂質代謝產物前列腺素E2（PGE2）的釋放，並抑制抗腫瘤免疫。作為一部分「新發現的」的SASP，確定其他脂質介質是否與維持組織內穩態有關將是一件有趣的事。
（三）非經典細胞間通訊
在這一部分，本文作者主要對細胞衰老和個體衰老中存在的可溶性和新發現的SASP以外的其他細胞間通訊方式進行了總結，並將其稱之為細胞間通訊的非經典（或非分泌）機制（圖2C）。
近分泌信號（Juxtacrine signaling）是一種依賴受體與配體結合的一種細胞間通訊方式。衰老細胞間也通過細胞與細胞或近分泌方式與鄰近細胞進行「交流」。例如，IL-1A被認為是可溶性因子旁分泌衰老的主要調節因子，也調節近分泌衰老。衰老細胞表達具有膜結合能力的IL-1A，它與IL-1R相互作用來調控IL-6和IL-8的水平；因此，使用RNA幹擾或阻斷抗體下調IL-1R或IL-1α可防止IL-6和IL-8在衰老過程中上調（圖2C）。此外， Hoare等人的一項傑出的研究表明，他們發現SASP的組成是高度動態的，膜具有膜結合能力的NOTCH1的表達可調控SASP的組成。雖然NOTCH1最初通過驅動一個典型的富含轉化生長因子β的分泌體的典型的細胞間通訊方式進行調控，但它也通過側向誘導方式通過近分泌缺口/JAG途徑促進細胞間接觸而促進衰老，這被定義為繼發性近分泌衰老，其中NOTCH1對於通過細胞間信號傳遞衰老是必不可少的，但對於由可溶性因子或細胞自主衰老介導的旁分泌衰老來說不是必需的。
目前的研究表明，sSASP可以誘導ECM重塑和硬化，這將導致衰老過程中免疫細胞的募集發生改變。雖然公認衰老細胞向細胞外基質分泌多種細胞外基質重塑蛋白，但衰老細胞與細胞外基質的相互作用還不是很清楚。在傷口癒合、炎症、纖維化、心臟再生和癌症過程中，整合素α6β1和細胞蛋白CCN1之間的相互作用可以誘導衰老，激活ROS。此外，整合素αvβ3也被證明通過以細胞自主和非細胞自主的方式激活轉化生長因子-β通路來誘導衰老。然而，雖然細胞外基質誘導了ROS的釋放，但並沒有引起DNA損傷，提示細胞外基質與細胞間的相互作用可能通過不同的機制誘導細胞衰老。
細胞與細胞融合是一種細胞間通訊方式，融合蛋白的異常表達或病毒感染（如麻疹或ERVWE1表達）可誘導該方式產生。它不僅可以誘導原代細胞衰老，而且在癌細胞中也介導免疫反應。雖然所涉及的機制仍有待闡明，但目前發現在癌細胞中通過融合誘導衰老在一定程度上需要p53的表達。目前觀察到細胞融合的病理條件之一是癌症。化療激活癌細胞的衰老，刺激它們「吞噬」鄰近的細胞，並通過溶酶體進行處理，這為這些細胞提供了物質和能量，以維持衰老細胞所需的高代謝能力。然而，這背後的機制以及這是否是一種細胞融合形式還需要進一步研究。
除了細胞融合，細胞質橋也允許細胞之間進行生物物質交換，包括RNA、蛋白質，甚至細胞器，如線粒體和溶酶體。細胞質橋是允許相鄰細胞間時空相互作用的膜延伸。目前已在多種細胞類型中發現細胞之間存在物質轉移，如神經元、癌細胞和免疫細胞，也有衰老細胞。Biran等人通過對細胞培養中的胺基酸進行反式穩定同位素標記（SILAC），發現衰老細胞通過細胞質橋梁將蛋白質物質轉移到自然殺傷（NK）細胞，介導其激活並增加細胞毒性。轉移的蛋白主要參與肌動蛋白的細胞骨架重組和抗原提呈，並且依賴於GTPase Cdc42，但也發現了一些對NK細胞活化有重要作用的蛋白，如HSPA5和CALR。此外，蛋白質轉移也發生在體內，但需要明確這種轉移是通過細胞質橋還是通過額外的細胞間通訊機制來介導的。
三、生理學和病理學中的細胞間通訊
總之，已有的研究表明了在衰老和衰老過程中所發生的經典的、新發現的和非經典的細胞間通訊方式的重要性。雖然作者已經將細胞間通訊的方式分別進行了闡述，但一些細胞通訊方式在體內極有可能不是同時發生的，這將進一步取決於生物學或病理學背景。在這裡，作者回顧了在特定的生理或病理情況下，哪些通訊方式是已知的衰老中存在的。此外，作者還討論了在特定衰老背景中不同的細胞間通訊類型的作用。
（一） 細胞間通訊有助於組織穩態維持
在胎兒的發育過程中胎盤的發育尤為重要。胎盤外層之一是合體滋養層，由滋養層細胞融合形成。這種融合誘導了體外衰老的激活，並在體內的相似結構中觀察到了多種衰老標記。目前沒有完全研究清楚合體滋養層中的衰老機制，只能推測是防止細胞凋亡或促進胎盤母體和胚胎運輸的機制。來自於滋養層細胞的細胞外囊泡可以將富含miRNA 的外囊泡轉運到非滋養層細胞，通過誘導細胞自噬來抵禦病毒的侵擾，這種機制在發育的過程中明顯加強了細胞間的物質交流（圖3A）。
圖3 生理學和衰老相關病理學中的細胞通訊。（A，B）描述了不同類型的細胞通訊方式，（A）有益於或（B）有害於組織穩態和機體健康的維持。藍色框表明有明確的文獻證據表明衰老與細胞間通訊之間的相互關聯。橙色框表明有明確的文獻證據表明與病理學之間的關係，而並沒有顯示與衰老的相互聯繫。（ECM，細胞外基質；evSASP，細胞外囊泡衰老相關的分泌表型；sSASP，可溶性衰老相關的分泌表型。）
衰老是發育過程中的自然現象，其中sSASP在介導巨噬細胞清除這些細胞以確保胚胎的正確形成中起著關鍵作用。細胞融合在sSASP誘導組織重塑及再生中起到至關重要的作用。有趣的是，TGF-β作為SASP的一部分似乎是發育衰老的關鍵。由於整合素和NOTCH信號調節衰老過程中的TGF-β，並且在發育中都起著關鍵作用，因此了解此時衰老細胞中是否發生近分泌以及ECM-細胞間通訊將是有趣的。
在特定的生理活動比如傷口癒合和纖維化的過程，衰老會抑制細胞的過度增殖以及疤痕的形成。通過整合素α6β1與ECM蛋白CCN1的相互作用，細胞在傷口癒合和肝纖維化的過程中引起ROS來誘導衰老（圖2A）。再者，衰老細胞分泌出來的sSASP因子-血小板源生長因子AA（PDGF-AA）可以加速傷口的癒合。同時，肝HSCs起始衰老會招募NK 細胞以及腫瘤抑制M1 細胞可以促進組織的分解。有趣的是，在動物模型中，EVs同樣可以加速傷口癒合以及疤痕的形成，同時上調NAD+保護細胞防止博萊黴素誘導的肺纖維化。總體來說，可溶性因子、生長因子、EVs以及代謝產物與ECM相互作用組成了在傷口癒合和纖維化過程中的細胞間通訊，但需要更多的實驗來驗證它們在衰老中的存在以及其作用。
（二） 在衰老和衰老相關疾病中細胞間通訊的有害影響
雖然癌症的發病率隨著年齡的增長而增加，但已經有許多綜述文章描述了癌症中的細胞間通訊，本文不再贅述。本文作者主要針對衰老和年齡相關的神經退行性疾病和炎症性疾病中的細胞間通訊進行總結。
衰老過程中發生的重要變化之一是功能失調的炎症反應，稱之為「炎性衰老」，其中很多炎症因子都是sSASP中的因子。在衰老的過程中，衰老的細胞會不斷的積累同時不斷的釋放sSASP因子，加上有缺陷的免疫系統在消除衰老細胞方面效率低下，共同導致了衰老過程中的炎症以及組織損傷。更何況不僅僅是sSASP可以導致衰老相關的功能障礙。同時衰老的組織中的細胞間基質的變化改變了ECM從而導致免疫細胞無法有效的接近並清除衰老細胞，進而導致了衰老細胞與ECM之間的相互作用，影響體內細胞的穩態，例如增殖、凋亡和遷移過程。有趣的是，根據對癌症細胞的研究類比衰老過程，發現細胞通過C/EBPβ激活的慢性促炎SASP的機制導致了NOTCH1的表達量隨著年齡的增長而降低。
在衰老過程中，下丘腦幹/祖細胞的衰竭是誘發小鼠衰老的重要原因。然而，使用來源於年輕祖細胞的EV治療老年小鼠，可通過防止含miR的EV減少而緩解這些細胞數量的減少，從而改善下丘腦的相關功能。同樣，用來自於年輕小鼠中富含eNAMPT囊泡處理的老年小鼠也表現出來出延遲衰老的表型，這表明EVs可能靶向衰老受體細胞中的多種通路。這是源於EVs異質性還是其他原因，亦或者是其他機制，這還需要進一步研究，EVs在老化過程中的作用仍然沒有被很好的詮釋。
儘管可以在EVs中找到代謝物和離子，但他們同時可以以胞外分子的形式存在。在衰老的過程中，氧化性分子（NO和ROS）的釋放增加，伴隨著還原因子（例如NAD+）的釋放減少。總體來說，這些生物學過程導致了氧化應激的增加，這也是許多生理性衰老和複製性衰老的標誌（圖3B）。
衰老細胞的積累以及活躍的細胞間交流是衰老和衰老相關疾病的嚴重後果之一。如senolytics藥物的應用可以改善多種神經退行性疾病的症狀，例如阿爾茲海默症、帕金森氏症。如前所述，在衰老的過程中涉及許多不同的細胞間通訊方式，其中炎症性sSASP最典型。像阿爾茨海默氏症和帕金森氏症這樣的神經退行性疾病與慢性炎症有關，但ROS和活性氮的釋放以及抗氧化劑的減少也極大地促進了這些病理過程，可以增加阿爾茨海默氏症中的Aβ 沉積、帕金森氏症中的α-突觸核蛋白截短和聚集。有趣的是，Aβ 和α-突觸核蛋白可以通過EVs或在α-突觸核蛋白存在的情況下通過細胞質橋傳播到鄰近的細胞。離子（如鐵離子）的釋放與錯誤摺疊的蛋白質的轉移會導致這些神經退行性病變。在多種神經退行性疾病刺激了小膠質細胞的、NF-κB激活的和促炎細胞因子釋放的腦區均可出現鐵積聚。相反，鐵離子功能障礙會導致某種形式的細胞死亡，稱為鐵死亡。有趣的是，衰老細胞會積聚鐵並改變鐵的代謝。由於已經在EV中發現了轉鐵蛋白受體（鐵的轉運蛋白），因此儘管缺乏更多的實驗證據，但是EV在衰老過程伴隨的鐵運輸中的作用似乎呼之欲出。
在許多與年齡有關的炎症性疾病（如IPF、骨關節炎和動脈粥樣硬化）中已發現衰老的作用，其中慢性炎症的作用已經得到了很好的闡述。在這個過程中伴隨發生的是氧化物的釋放以及還原物的消減。已知動脈粥樣硬化、神經變性和肌肉減少症中NAD +水平降低。Jeon及其同事在最近的一項研究中發現，從衰老的軟骨細胞釋放出的EVs 將這種表型傳遞到增殖的軟骨細胞中，抑制了軟骨的形成並促進了骨關節炎的炎性環境。EVs 在炎症性疾病中的作用非常重要，這是由於其應激激活或誘導免疫抑制而具有免疫調節潛力。例如，從類風溼性關節炎患者的滑膜液中分離出的EVs 會引起關節發炎，而腫瘤衍生的EVs 已顯示出通過CD95 配體（CD95L）腫瘤壞死因子（TNF）相關的凋亡誘導配體（TRIAL）或半乳凝素9誘導T細胞凋亡而誘導產生腫瘤抑制環境。
結語與展望
圖4。藥物調控細胞間通訊。已發現用來防治衰老和衰老中細胞間通訊的各種藥理學抑制劑。最具代表性的藥理學藥物是針對可溶性衰老相關分泌表型（sSASP）的藥物。通過抑制上遊主調節因子（如GATA4，NF-κB或BRD4）來中和sSASP。抑制劑可以靶向與sSASP 的釋放或加工有關的其他途徑，例如哺乳動物的雷帕黴素（mTOR）途徑靶點。另外，可以使用特定的藥理學藥物來阻止SASP 的各個成分，這些藥物可以阻止例如細胞外囊泡SASP（evSASP）的釋放或前列腺素E受體4（PTGER4）與前列腺素E2（PGE2）的結合。非經典的SASP 也可以通過阻止NOTCH / JAG途徑，整聯蛋白信號傳導或細胞質橋的形成來抑制。（BET，溴結構域和末端外抑制劑；DAPT，N-[（3，5-二氟苯基）乙醯基] -L-丙氨醯基-2-苯基甘氨酸-1，1-二甲基乙基酯； LatA，2-噻唑烷酮大環內酯；NAC，N-乙醯半胱氨酸。）
在最近的小鼠實驗中證實了衰老細胞在多種疾病中的致病性以及消極影響。通過各種延緩衰老藥物選擇性地去除衰老細胞的治療已經表明，衰老細胞的消除改善了組織穩態和疾病狀態。在這些病理情況下，衰老細胞的病理效應的罪魁禍首被認為是SASP。然而在正常的生理狀態下，衰老細胞對組織的穩態也起到重要的作用，所以針對衰老細胞的用藥要謹慎一點。另外一種可以阻止衰老細胞對環境產生消極影響的方法是控制或者中和SASP（圖4）。sSASP 可以通過不同的方式進行阻斷，例如抑制主要的上遊調控因子（如GATA4，NF-κB和BRD4）。另外還可以通過靶向藥物（例如靶向mTOR 途徑的藥物）抑制sSASP 的分泌和加工。最後，防止單個SASP因子的信號傳遞被認為是可以阻止SASP 發揮功能的另一種策略。但是，如前所述，衰老中的細胞間通訊要比最初想像的複雜很多，並不完全依賴可溶性因子。因此，很有可能存在其他尚未確定的通訊方式，這也凸顯了系統識別和分析衰老和衰老中細胞通訊的迫切需求。
懸而未決的問題
（1）細胞間通訊在衰老中是否發揮著其他重要的、未知的生理作用？
（2）除了延緩衰老藥物，還有什麼其他抑制細胞間通訊的手段？
（3）延緩衰老藥物如何影響正常生理狀態下的細胞間通訊？
（4）延緩衰老藥物應該在疾病過程的哪個時間節點使用？
來源：老頑童說
1980-2020
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原標題：《【重磅綜述】衰老過程中經典和非經典的細胞間通訊》
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