【中國科學報】從未謀面的國際合作打開膜通道蛋白開關

2020-12-25 中國科學院

　　在真核環核苷酸門控離子通道（CNG）基因中，某些致病突變是導致失明和色盲的直接原因。中國科學院大連化學物理研究所（以下簡稱大連化物所）研究員李國輝團隊與哥倫比亞大學教授楊建和阿希姆·弗蘭克團隊開展合作，在CNG的門控分子機理研究中取得新進展。相關成果6月1日在線發表於《自然—結構與分子生物學》。

　　「CNG離子通道主要分布在高等脊椎動物中樞神經系統中，並且與視覺神經傳感和嗅覺神經傳感密切相關。」論文作者之一、大連化物所副研究員張躍斌告訴《中國科學報》，「CNG離子通道門控機理的研究對理解相關的致病機理和生物學過程有重要意義。」

　　在視細胞中，感光色素的光激活會降低細胞內cGMP配體的濃度，從而導致CNG通道關閉，使細胞膜產生超極化。在嗅覺神經元中，嗅覺受體被氣味分子激活致使細胞內cAMP配體濃度增加，導致CNG離子通道開放，使細胞膜去極化。以往研究觀點認為，CNG離子通道的關鍵門控胺基酸是位於該蛋白胞外區域的E379 ，李國輝團隊前期通過理論模擬發現，CNG離子通道真正發揮門控作用的關鍵胺基酸是位於CNG離子通道S6螺旋上的F403和V407。

　　理論計算還需實驗檢驗。2017年，李國輝團隊開始尋求實驗合作，經多方打聽，李國輝與楊建和阿希姆·弗蘭克取得聯繫。楊建曾通過原子解析度冷凍電鏡技術首次揭示了秀麗線蟲的CNG離子通道TAX—4的全長結構，該結構被解析後發現處於與cGMP配體結合時的開放狀態。阿希姆·弗蘭克是2017年諾貝爾化學獎得主之一，因發明單粒子冷凍電鏡而聞名。

　　「我與他們之前並不相識，我們的溝通主要通過郵件和微信開展。」李國輝回憶道。一場從未謀面的國際合作就此展開。

　　「兩位教授團隊的實驗結果證實了我們的理論計算是正確的。」張躍斌表示，「然而中間的過程並非一帆風順，一開始的反饋是我們預測的狀態可能不太對。」

　　「我差點認為這是一場不成功的國際合作，並做好放棄的打算。」李國輝說。然而，當2019年春節再次收到楊建的微信時，他有些意外。「我們做了結構實驗，跟你們預測的基本一致。」楊建說。「沒想到時隔兩年，這場合作還可以重新啟動。」李國輝感嘆，「這就是科研的魅力所在。」

　　楊建和阿希姆·弗蘭克團隊通過單顆粒冷凍電子顯微鏡技術，分別解析了CNG通道開放狀態、關閉狀態和F403/V407雙突變下的高分辨三維結構，並通過電生理實驗證實了F403和V407雙疏水閥在調控CNG通道離子傳輸中的核心作用。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-020-0433-5

　　（原載於《中國科學報》 2020-06-03 第1版 要聞)

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