鉑類為基礎的輔助化療在三陰性乳腺癌（TNBC）患者中的療效仍有爭議，復旦大學腫瘤醫院邵志敏教授和餘科達教授研究團隊開展的PATTERN研究，旨在評估紫杉醇+卡鉑對比標準方案用於TNBC輔助治療是否更優效，研究結果近日發表在《JAMA Oncology》雜誌上。
邵志敏 教授
首批教育部長江學者特聘教授
復旦大學腫瘤研究所所長、乳腺癌研究所所長
復旦大學附屬腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主委
中華醫學會腫瘤學分會副主任委員
上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主任委員
餘科達 教授
醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科行政副主任
國家優秀青年基金獲得者
中華醫學會腫瘤分會乳腺學組秘書
中國抗癌協會乳腺癌專委會委員
中國抗癌協會青年理事會理事
上海市抗癌協會乳腺癌專委會副主委
上海市抗癌協會乳腺癌青委會主委
01
研究背景
TNBC約佔所有乳腺癌類型的15%~20%，與其他組織學類型相比，TNBC的組織學分級較高、侵襲性更強、局部復發和內臟轉移風險更大。
有研究顯示，在未經篩選TNBC患者中BRCA1/2突變機率約為11.2%，BRCA突變相關乳腺癌和散發性TNBC表現出DNA修復異常和全基因組不穩定等特徵。鉑類藥物是細胞毒性DNA損傷化合物，可引起DNA鏈斷裂而導致細胞凋亡，因此鉑類藥物在DNA修復缺陷（例如攜帶有害BRCA突變）的腫瘤細胞中特別有效，因而鉑類藥物可用於這類患者。
基於這一原理，有研究探索了鉑類藥物在轉移性乳腺癌或新輔助治療中的療效。Triple Negative Trial研究顯示，卡鉑對比多西他賽用於未經選擇的轉移性TNBC一線治療的療效相當，而前者用於BRCA突變患者的療效更好。CBCSG006研究顯示，一線順鉑+吉西他濱用於轉移性TNBC的療效優於紫杉醇+吉西他濱。多項研究證實，鉑類+紫杉類±蒽環類藥物新輔助治療可提高病理完全緩解率。
鉑類為基礎的輔助化療在TNBC患者中的療效仍有爭議，邵志敏研究團隊開展了PATTERN研究，旨在評估紫杉醇+卡鉑對比蒽環類+多西他賽標準方案用於TNBC輔助治療的療效和安全性。
02
研究方法
PATTERN研究是一項隨機III臨床研究，在中國9個中心或醫院開展，2011年7月1日至2016年4月30日期間，研究納入手術病理證實區域淋巴結陽性或淋巴結陰性、腫瘤直徑＞10 mm、18~70歲可手術TNBC女性患者。排除標準包括遠處轉移或局部晚期TNBC、非TNBC或曾接受過術前抗腫瘤治療的患者。入組患者被隨機分配接受PCb（紫杉醇80 mg/m2+卡鉑[AUC=2]，第1、8和15天給藥，每28天1周期，共6個周期）或CEF-T（環磷醯胺500 mg/m2，表阿黴素100 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2，每3周給藥，3個周期；序貫多西他賽100 mg/m2，每3周給藥，3個周期）。主要終點為無病生存期（DFS），次要終點包括總生存期（OS）、無遠處疾病生存期（DDFS）、無復發生存期（RFS）、gBRCA1/2突變或同源重組修復（HRR）相關突變患者的DFS和毒性。
03
研究結果
研究納入647例可手術TNBC患者，並被分配至CEF-T組（n=322）或PCb（n=325）組，兩治療組的基線特徵均衡可比，中位年齡為51歲。大部分患者為早期TNBC，74%患者為淋巴結陰性，CEF-T組和PCb組分別有94.7%和92.9%的患者完成了預設的方案，兩組分別有9.3%和8.6%的患者需要減少劑量。
中位隨訪62個月時，與CEF-T組相比，PCb組5年DFS率絕對獲益為6.4%(86.5% vs 80.3%（HR=0.65，P=0.03）, 5年OS率無顯著差異（HR=0.71，P=0.22）（圖1）。
圖1 5年DFS率和5年OS率
PCb組的5年RFS率明顯高於CEF-T組，分別為91.2%和84.4%（HR=0.54，P=0.01），兩組的5年DDFS率分別為92.6%和87.9%（HR=0.59，P=0.05）。
探索性亞組分析顯示，較年輕和高級別組織學分級患者更能從PCb治療方案中獲益（圖2）。gBRCA1/2亞組患者中，PCb vs CEF-T的HR為0.44（P=0.14)。
圖2 DFS探索性亞組分析結果
另外，研究者分析了中國TNBC人群的胚系突變譜並發現22種基因為胚系突變基因，其中12種基因為HRR相關基因，在TNBC患者中的發生率為20.2%。研究者評估了472例非BRCA1/2突變患者的12種HRR基因，17例患者的DNA樣本不可檢測，總體上，120例患者攜帶有害HRR突變（66例攜帶BRCA1/2突變，54例為非BRCA1/2突變），401例患者不攜帶相關基因突變。在54例攜帶HRR突變患者中，PCb vs CEF-T 的DFS HR為0.12（P=0.08）（可能是由於樣本量小導致的結果）。綜合分析顯示，HRR突變患者使用PCb方案（對比CEF-T）的DFS更優（88.4% vs 76.3%，HR=0.39，P=0.04）。相比之下，非攜帶者中，兩治療組的DFS無明顯差異（85.9% vs 81.2%，HR= 0.70，P =0.15）。
兩種治療方法的耐受性均良好，未觀察到與治療相關的死亡事件。
04
研究結論
PATTERN研究是對比PCb和CEF-T方案用於TNBC輔助治療的首個隨機對照研究，研究顯示，紫杉醇+卡鉑可能是可手術TNBC患者的可替代輔助化療方案。此外，篩選適合含鉑輔助治療的預測因子需要進一步探索。
參考文獻：
Yu KD, Ye FG, He M, et al. Effect of Adjuvant Paclitaxel and Carboplatin on Survival in Women With Triple-Negative Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Aug 13]. JAMA Oncol. 2020;10.1001/jamaoncol.2020.2965. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2965