甘草味糖果導致花季少女被送急診，表現為高血壓和低血鉀？如何解釋其背後的發病機制？由於該女患曾有神經性厭食症，低血鉀的鑑別診斷又變得撲朔迷離。
病例介紹
患者年齡：16歲
患者性別：女
簡要病史：因腹痛3天，納差、嘔吐、腹瀉1天就診於社區醫院急診科。自訴近期有口乾、多飲，但是無多尿及四肢乏力症狀。
既往史：否認高血壓。一年前曾因神經性厭食症，在臨床營養科與心理科接受治療。
查體：血壓170/80mmHg，腹部柔軟，無壓痛及反跳痛。
實驗室檢查：K+ 2.5 mmol/L（3.5–5.0 mmol/L）， Na+ 148mmol/L（137-145 mmol/L），HCO3- 39mmol/L （22–30 mmol/L）。
腹部CT結果回報：未發現腎上腺明顯異常。
以「腹痛、低鉀血症」收住入院，予補液、靜脈補鉀對症治療。1天後，患者腹痛症狀消失，複查K+ 2.9 mmol/L（24小時補充K+ 100 mmol，計算得氯化鉀約7.5 g），測量血壓仍發現收縮壓在170 mmHg以上。
結合患者高血壓、低血鉀、鹼中毒表現，懷疑醛固酮增多症的可能性大，予以血清醛固酮、腎素活性、皮質醇化驗及腹部CT檢查。同時追問病史，發現患者近期每天食用一種甘草味糖果，每天約50克，甚至住院期間仍在服用。
實驗室檢查結果回報：腎素活性<0.03ng/L/s（平臥位0.2-0.86 ng/L/s；立位0.44-2.06 ng/L/s），醛固酮<80pmol/L（118-946 pmol/L），隨機皮質醇290 nmol/L（65-540 nmol/L）。
因此，考慮患者低鉀血症、高血壓可能是由大量服用甘草後引起的假性醛固酮增多症所致。
採用復吃甘草味糖果與再次戒斷的臨床試驗加以驗證。
回顧該患兒的病情。A是急診，B是入院， C是停止食用甘草味糖果，D是臨床試驗中開始食用甘草味糖果，E是臨床試驗結束，停止食用甘草味糖果。灰顯柱狀為補鉀過程。向上的大箭頭提示尿皮質醇/皮質酮比值增高，N是比值恢復正常。
臨床診斷：假性醛固酮增多症。
建議患者停止食用糖果同時予以每日50 mg螺內酯對症治療。
患者要求出院，予以每日100 mg螺內酯和5 mg阿米洛利帶藥後出院，出院前K+3.2 mmol/L，血壓150/89 mmHg。
患者出院後未再食用甘草味糖果，幾天後抽血化驗K+升至6.1 mmol/L，血壓降至120/86 mmHg，停用螺內酯和阿米洛利。10周（停利尿藥9周）後再次抽血化驗，K+4.2 mmol/L，腎素濃度13.6 ng/L（5-60 ng/L），立位醛固酮300 pmol/L（83-979 pmol/L）。
病例述評
1為什麼要注意甘草的不良反應？
甘草為豆科植物甘草脹果，甘草和光果甘草的乾燥根和根莖，其主要成分為甘草甜素甘草酸，甘草次酸和黃酮類化合物甘草味甘性平，具有抗菌抗病毒，保肝祛痰解毒和類激素樣作用，廣泛用於肝臟疾患、胃及十二指腸潰瘍、阿狄森病等的治療。甘草甜素的沙糖甜250倍，常作為糖料和食物添加劑製備糖果、蜜餞、口香糖、巧克力和飲料。有的患者使用大量的天然甘草引起假性醛固酮增多症導致高血壓。
2甘草引起高血壓、低血鉀的機制
甘草次酸對鹽皮質激素受體具有直接效應，後來又發現它還可通過抑制11βHSD2發揮間接效應。由此造成的不受抑制的皮質醇可導致高血壓、低鉀血症、代謝性鹼中毒、致死性心律失常和腎衰竭。水鈉瀦留和鉀流失是源自集合管中ATP酶活性所產生的毒性作用，ATP酶還可通過擴大血容量來進一步升高血壓。負調節機制可減少腎臟分泌的腎素和血管緊張素Ⅱ，以及腎上腺皮質生成的醛固酮。然而，皮質醇水平的增加和皮質醇對鹽皮質激素受體的無限制激活會提高醛固酮水平（假性醛固酮增多症），進而引發血容量和心臟前負荷的進一步升高。此外，甘草次酸還可抑制肝酶（5β-還原酶和3β-羥基類固醇脫氫酶）對醛固酮的代謝，從而進一步提高循環系統內的醛固酮水平。隨著一氧化氮（NO）生物利用度的降低和血管內皮素的增加，升高的血管舒縮張力得以維持，進而增強了對加壓激素的收縮反應。
3 多大的劑量的甘草可能引起假性醛固酮增多症？
根據現有的說明書，複方甘草片（每片含甘草浸膏粉112.5 mg，但甘草酸的具體含量未知）的推薦用量是每次3～4 片，每日3 次。且不建議長期服用，如果服用超過3～7 天，則應該諮詢醫師意見。 而根據既往的病例報導，有報導每天服用甘草酸280 mg/ 天，連服7 天后就出現了低鉀症狀，也有報導每天服用7 片複方甘草片，長達30 年才出現低鉀症狀。 可見除了製劑的含量不同外，每個人對甘草的敏感性不同，導致的結果也不同。
一項對含甘草糖的安全性評估研究表明： 對最敏感的個體來說，每天定期攝入不超過100 mg 的甘草酸（假定每顆甘草糖的甘草酸含量為0.2％，則相當於50 g 甘草糖），就足以產生不利影響；對大部分人來說，每天攝入400 mg 甘草酸，就會出現不良影響。
4 如何治療甘草誘發的假性醛固酮增多症？
治療上首要措施為停用甘草及其製劑以及含甘草的食品和保健品，甘草的洗脫期約兩周，最長可達4個月，採用低鈉飲食補鉀降壓等對症處理。醛固酮受體拮抗劑、螺內酯具有良好的降壓效果，甚至腎小管上皮鈉通道抑制劑氨苯蝶定或阿米洛利也有一定的作用。對於嚴重的低鉀患者可考慮給予地塞米松抑制內源性皮質醇的產生，減少皮脂層對鹽皮質激素受體的激活作用。適當補充鉀鹽。
延伸閱讀
表觀鹽皮質激素過多症候群(包括長期攝入甘草)
表觀鹽皮質激素過多(AME)症候群是一種遺傳疾病，該疾病和長期攝入甘草(光果甘草根)或甘草類化合物(如，甘珀酸)均可導致類似原發性醛固酮增多症的表現：高血壓、低鉀血症、代謝性鹼中毒及低血漿腎素活性。但該病患者的血漿醛固酮水平較低，而原發性醛固酮增多症患者的血漿醛固酮水平增高。
這些疾病的發病機制已經闡明。簡而言之，腎臟鹽皮質激素受體結合醛固酮和皮質醇的親和性相似，儘管血漿皮質醇濃度約為醛固酮的100倍，但皮質醇對鹽皮質激素受體的激活作用通常有限，因為皮質醇會在醛固酮結合位點經由11-β-羥類固醇脫氫酶2( 11-β-HSD2)轉變為無活性的皮質素。表觀鹽皮質激素過多患者和甘草攝入患者的這一轉變作用受到破壞，前者是因為11-β-HSD2基因突變，後者是因為甘草中含有抑制11-β-HSD2活性的物質(甘草次酸)。
在異位促腎上腺皮質激素(ACTH)症候群患者中，皮質醇分泌過盛也可通過稍有不同的機制導致鹽皮質激素過多狀態。
表觀鹽皮質激素過多症候群
臨床表現 — 表觀鹽皮質激素過多症候群是一種罕見的嚴重兒童高血壓，通常以常染色體隱性方式遺傳。表觀鹽皮質激素過多症候群的特徵包括：低出生體重，生長遲滯，兒童期早期發病的嚴重高血壓伴廣泛靶器官損傷，機制不明的高尿鈣和腎鈣質沉著，以及腎衰竭。上述這些表現還伴有原發性醛固酮增多症的所有表現(高血壓、低鉀血症、代謝性鹼中毒和血漿腎素活性降低)，但患者的血漿醛固酮水平低。患者也可能有腎性尿崩症導致的多尿症狀，腎性尿崩症可能由慢性低鉀血症所致。
在表型較輕的複合雜合型突變成人中，有遲發性症候群的報導。兩例先證者的雜合型母親都存在與原發性高血壓難以區分的表型。另一例具有不同突變的患者也病情較輕，表現為低腎素型高血壓，但沒有低鉀血症。
發病機制 — 表觀鹽皮質激素過多症候群的病因是缺乏11-β-HSD2同工酶，其為11-β-HSD的腎臟同工酶。
正常情況下，11-β-HSD2可將皮質醇轉變為皮質素，後者不能與鹽皮質激素受體結合。該轉變作用具有重要的生理學意義，因為皮質醇與醛固酮對鹽皮質激素受體的親和力等同，並且血漿皮質醇濃度大約為血漿醛固酮濃度的100倍。
因此，若沒有11-β-HSD2在醛固酮敏感位點將皮質醇轉變為無活性的皮質素，那麼皮質醇將成為主要的鹽皮質激素。11-β-HSD2缺乏導致的皮質醇持續作用通常會明顯引起鹽皮質激素淨活性升高。
遺傳學 — 表觀鹽皮質激素過多症候群的缺陷是11-β-HSD2基因突變所致，11-β-HSD2位於16號染色體，編碼11-β-HSD腎臟同工酶。現已發現多種突變，並且在所有受檢患者中都發現了同一種缺陷。
某些突變僅能部分抑制11-β-HSD2基因。這些突變導致的酶缺陷嚴重程度與臨床表現呈粗相關性，包括皮質醇代謝產物與皮質素代謝產物比值和臨床病程。
診斷 — 表觀鹽皮質激素過多症候群的主要臨床特徵為高血壓，以及嬰兒中的低出生體重、生長遲滯和低鉀血症所致肌無力。該症候群完全表達的患者還可能有高尿鈣、腎鈣質沉著和腎功能不全。
提示該診斷的生化指標異常包括：
●低鉀血症
●代謝性鹼中毒
●血漿腎素活性降低
●血漿醛固酮水平降低
檢測24小時尿的游離皮質醇與游離皮質素比值是一項敏感的診斷性試驗。在11-β-HSD功能正常的情況下，尿游離皮質素水平高於尿游離皮質醇水平，尿游離皮質醇與尿游離皮質素比值約為0.3-0.5。
在大多數有酶缺陷的患者中，尿游離皮質素水平極低，甚至檢測不到，因此尿游離皮質醇與尿游離皮質素的比值非常高。在典型的表觀鹽皮質激素過多症候群患者中，兒童的該比值為5，成人為18。
鑑別診斷 — 表觀鹽皮質激素過多的主訴症狀及體徵與原發性醛固酮增多症相似，但血漿醛固酮水平較低。
下文中的甘草攝入與異位ACTH症候群都可引起類似表觀鹽皮質激素過多症候群的生化指標改變。但通過檢測尿游離皮質醇與皮質素水平可將它們區分開來：
●攝入甘草後，尿游離皮質素水平僅輕度下降，因此皮質醇與皮質素的比值僅輕度升高。
●異位ACTH生成可致程度類似於表觀鹽皮質激素過多症候群的尿游離皮質醇/皮質素比值升高，但尿皮質醇和尿皮質素水平均明顯升高，而表觀鹽皮質激素過多症候群中的尿游離皮質素水平非常低。
必須將表觀鹽皮質激素過多與存在醛固酮水平降低的其他罕見鹽皮質激素過多病因相鑑別，如Liddle症候群(由集合管鈉離子通道的功能獲得性突變引起)，分泌脫氧皮質酮的腫瘤，5-還原酶缺乏(導致轉變缺陷，使皮質醇持續處於高水平)，以及兩種先天性腎上腺增生[18]。前兩種疾病中的尿皮質醇代謝物正常。
治療 — 表觀鹽皮質激素過多症候群的治療旨在減少內源性皮質醇生成或阻斷鹽皮質激素受體。
1.5-2mg/d的地塞米松可抑制ACTH，減少內源性皮質醇產生，而對鹽皮質激素受體沒有明顯激活作用。然而，不是所有患者的低鉀血症和高血壓都可依靠地塞米松糾正，而且長期應用地塞米松會產生不良反應[1]。因此，我們只有在鹽皮質激素阻滯無效或不能耐受的情況下應用地塞米松。
我們更傾向使用阻斷鹽皮質激素作用的治療，包括應用阿米洛利或氨苯蝶啶降低鈉離子通道活性，或者應用螺內酯或依普利酮直接阻滯鹽皮質激素受體。
雖然尚未直接比較過這些藥物，但研究表明高劑量螺內酯才能阻滯皮質醇的鹽皮質激素作用(出現副作用的可能性更大)。使用副作用較少的藥物(如，阿米洛利或依普利酮)開始治療似乎是合理的，尤其是男性患者。治療終點尚不明確，不過血漿鉀濃度正常化似乎是合理的治療終點。原發性醛固酮增多症患者接受藥物治療時的推薦目標與此相似。
最初可能為了糾正低鉀血症而補鉀，但在達到鹽皮質激素拮抗後不應繼續補鉀。
有高鈣尿症或腎鈣沉著症時需用噻嗪類藥物。
據報導，2例患者的疾病在移植11-β-HSD2活性正常的腎臟後治癒。
甘草攝入
長期攝入甘草或甘草類化合物(如甘珀酸)可導致表現類似於表觀鹽皮質激素過多症候群的症候群：高血壓、低鉀血症、代謝性鹼中毒、血漿腎素活性降低，以及血漿醛固酮水平降低。
少量的甘草糖果糕點(僅50g/d持續兩周)就能引起正常人血壓升高。甘草中含有的類固醇甘草次酸能抑制(競爭性抑制並減少基因表達)11-β-HSD2活性，這也是表觀鹽皮質激素過多患者所缺乏的酶。與表觀鹽皮質激素過多症候群患者相同，在長期攝入甘草的患者中，正常水平的皮質醇即可明顯升高鹽皮質激素的淨活性。
診斷依據通常是生化指標異常和發現甘草攝入史。甘草攝入來源可能並不明顯，例如某些口味的口香糖、嚼煙和茶中含有甘草成分。如上所述，檢測尿游離皮質素和皮質醇水平有助於診斷，但已知甘草攝入史時無需此類檢測。
治療時通常只需停止攝入甘草或甘草次酸的其他來源。開始治療時可能需要為低鉀血症補鉀或應用保鉀利尿劑，但甘草的作用消退時(一般短於1周)就不應繼續使用這種治療。
異位ACTH症候群
異位ACTH釋放(最常由小細胞肺癌引起)導致的庫欣症候群中，皮質醇可促發鹽皮質激素過量效應[28]。機制如下：
●皮質醇分泌量可能超出了11-β-HSD2的代謝能力。
●循環中的高水平ACTH可抑制11-β-HSD2。
●非醛固酮類鹽皮質激素分泌過多，例如脫氧皮質酮和皮質酮[30]。
低鉀血症、24小時尿游離皮質醇排洩明顯升高、以及血清ACTH水平增高提示異位ACTH症候群。惡性腫瘤患者可能有庫欣樣外觀，但這些特徵可能極其輕微。
總結與推薦
先天性[表觀鹽皮質激素過多症候群]和獲得性(長期攝入甘草)11-β-羥類固醇脫氫酶2同工酶(11-β-HSD2)缺乏可導致皮質醇不能在醛固酮結合位點(如腎皮質集合管)轉變為皮質素。皮質醇與腎臟鹽皮質激素受體的親合力很高，因此在沒有正常轉變為皮質素時，正常水平的皮質醇生成就能引起鹽皮質激素過多狀態。
過量的鹽皮質激素活性直接導致鈉瀦留、高血壓、低鉀血症、代謝性鹼中毒、血漿腎素活性降低，以及與原發性醛固酮增多症相反的血漿醛固酮水平降低。此外，表觀鹽皮質激素過多症候群(一種罕見的常染色體隱性遺傳病)的特徵包括低出生體重、生長遲滯、肌無力以及兒童期早期重度高血壓，通常伴有高鈣尿症、腎鈣沉著症、多尿(由低鉀血症所致腎性尿崩症引起)以及腎衰竭。
在異位促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放導致的庫欣症候群中，皮質醇也能通過多種機制引起鹽皮質激素過多。
診斷 — 這些疾病的主要診斷依據為病史、臨床特徵以及相關的生化指標異常，包括血漿腎素活性降低和血漿醛固酮水平降低。若問診沒有得到長期甘草攝入史，則建議收集24小時尿液，以檢測尿游離皮質醇和尿游離皮質素水平，並計算其比值。異位ACTH症候群的特點為24小時尿游離皮質醇排洩顯著增加以及血清ACTH水平增高。
治療 — 有甘草攝入時，治療只需停止攝入甘草或甘草次酸的其他來源。庫欣症候群的治療詳見其他專題。
表觀鹽皮質激素過多症候群的最佳治療方案尚不明確。我們建議如下方案：
●需要糾正低鉀血症時補鉀。開始鹽皮質激素拮抗治療時也許可以停止補鉀。
●建議使用阿米洛利或依普利酮來拮抗鹽皮質激素作用(Grade 2B)。
●對於有高尿鈣或腎鈣質沉著的患者，建議使用噻嗪類利尿劑(Grade 2B)。
●建議只在鹽皮質激素拮抗治療無效或不能耐受時使用地塞米松，從而抑制ACTH並減少內源性皮質醇生成(Grade 2B)。
治療終點尚不明確，不過血漿鉀濃度正常化似乎是合理的治療終點。原發性醛固酮增多症患者接受藥物治療時的推薦目標與此相似。