1994年，佘詩曼畢業於瑞士國際酒店管理大學，在校期間佘詩曼正常上課，並順利畢業並取得酒店管理文憑。 1997年，佘詩曼參加香港小姐選舉，因為酷似劉嘉玲被媒體封為「縮水劉嘉玲，並在「唐宋元明清」六大朝代主題中以出色的古裝扮獲得季軍。1998年，佘詩曼被監製李添勝看中，先後拍攝明天不一樣和雪山飛狐。
1999年1月雪山飛狐作為TVB的開年大戲上檔播出，這也成為了佘詩曼正式上檔的第一部劇集。其後參演刑事偵緝檔案4，阿佘飾演了一個溫柔角色文婉蘭。
2000年，佘詩曼和張智霖主演的電視劇澳門街，中國香港熱播，榮獲2000年收視冠軍，其36點平均收視紀錄成為TVB統計收視率以後的最高平均收視劇集，這是她演藝生涯的第一個重要裡程碑。
2003年，佘詩曼主演的洗冤錄2、西關大少、帝女花三部劇集收視不俗，並且憑帝女花中催人淚下的長平公主一角第三度獲提名「最佳女主角」5強。2004年，佘詩曼迎來了其演藝生涯中又一代表作和裡程碑，由金牌監製戚其義執導的金枝欲孽。佘詩曼飾演的董佳·爾淳是其七年演藝生涯演技和扮相最佳者。金枝欲孽播出後收視率超過40點，並引進大陸 ，東南亞，被稱為宮鬥劇鼻祖。
佘詩曼再次當選十大最喜愛的電視角色，並與鄧萃雯和黎姿一起作為最佳女主角的大熱門入選「我最喜愛的女主角」五強。2006年，佘詩曼憑藉鳳凰四重奏成為TVB史上第一位在同一年同時獲得最佳女主角和我最喜愛的電視女角色兩大獎項的雙料「視後」。
2007年佘詩曼憑藉火舞黃沙提名第三十五屆國際艾美獎最佳女主角獎。 2011年佘詩曼憑藉公主嫁到奪得第十六屆亞洲電視大獎最佳戲劇女主角獎。
2014年，參演警匪題材電視劇使徒行者。2014年12月15日，香港無線萬千星輝頒獎典禮2014舉行，佘詩曼並獲視後及「最受歡迎電視女角色」獎。2008年9月，佘詩曼與鄭嘉穎的戀情曝光。2008年10月4日，佘詩曼首次承認和鄭嘉穎的戀情。2009年10月，兩人被曝已經分手。爾後多次傳出兩人複合，但兩人都否認。
佘詩曼戲路多變，風格多樣，隨便什麼角色，或莊或諧，或弱或強，總能信手拈來，隨便什麼劇情，大戲小品，宮鬥商鬥，情緒起承轉合，總能演得妥帖自然，一派從容，讓觀眾心服口服。
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