蛋白磷酸化失調特徵揭示2型糖尿病肌肉胰島素抵抗機制

2020-12-24 科學網

蛋白磷酸化失調特徵揭示2型糖尿病肌肉胰島素抵抗機制

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/9/7 14:57:21

美國哈佛醫學院C. Ronald Kahn課題組揭示出2型糖尿病患者肌肉胰島素抵抗的蛋白磷酸化失調特徵。2020年9月3日，《細胞—代謝》雜誌在線發表了這一最新研究成果。

據研究人員介紹，骨骼肌胰島素抵抗是2型糖尿病（T2D）中最早的缺陷，這出現在疾病進展之前並且可以預測疾病進展。由於激素或循環代謝物的變化，這在多大程度上反映了原發性缺陷或繼發性組織交流是未知的。

 

為了解決這個問題，研究人員使用分化為成肌細胞（iMyos）的T2D患者iPS細胞，開發了一種疾病體外模型。研究人員發現培養中的T2D iMyos表現出多種反映人類疾病的缺陷，包括胰島素信號傳導的改變、胰島素刺激下葡萄糖攝取的減少和線粒體氧化的減少。

 

更驚人的是，全局磷酸化蛋白質組學分析揭示了T2D iMyos信號缺陷的多維網絡，這些網絡超過了經典的胰島素信號轉導級聯，包括參與Rho GTPases調節、mRNA剪接和/或加工、囊泡運輸、基因轉錄和染色質重塑的蛋白質。這些細胞自主性缺陷和蛋白質磷酸化網絡的失調揭示了T2D基本缺陷背後細胞機制的新維度。

 

附：英文原文

Title: A Cell-Autonomous Signature of Dysregulated Protein Phosphorylation Underlies Muscle Insulin Resistance in Type 2 Diabetes

Author: Thiago M. Batista, Ashok Kumar Jayavelu, Nicolai J. Wewer Albrechtsen, Salvatore Iovino, Jasmin Lebastchi, Hui Pan, Jonathan M. Dreyfuss, Anna Krook, Juleen R. Zierath, Matthias Mann, C. Ronald Kahn

Issue&Volume: 2020-09-03

Abstract: Skeletal muscle insulin resistance is the earliest defect in type 2 diabetes (T2D),preceding and predicting disease development. To what extent this reflects a primarydefect or is secondary to tissue cross talk due to changes in hormones or circulatingmetabolites is unknown. To address this question, we have developed an in vitro disease-in-a-dish model using iPS cells from T2D patients differentiated into myoblasts(iMyos). We find that T2D iMyos in culture exhibit multiple defects mirroring humandisease, including an altered insulin signaling, decreased insulin-stimulated glucoseuptake, and reduced mitochondrial oxidation. More strikingly, global phosphoproteomicanalysis reveals a multidimensional network of signaling defects in T2D iMyos goingbeyond the canonical insulin-signaling cascade, including proteins involved in regulationof Rho GTPases, mRNA splicing and/or processing, vesicular trafficking, gene transcription,and chromatin remodeling. These cell-autonomous defects and the dysregulated networkof protein phosphorylation reveal a new dimension in the cellular mechanisms underlyingthe fundamental defects in T2D.

DOI: 10.1016/j.cmet.2020.08.007

Source: https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30420-4

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