原創 李懿澤 返樸
疫情暴發時，增強疫情信息的透明度、可信度和及時性，加強國內和國際合作，利用各種資源來鑑別病原體，讓國際社會共同參與——這是SARS給我們留下的寶貴教訓。
撰文 | 李懿澤（賓夕法尼亞大學醫學院）2019年末，武漢暴發「不明原因肺炎」。2020年1月9日，以中國疾控中心徐建國院士為首的團隊向公眾發布消息稱，在武漢的不明原因肺炎患者體內分離並檢測到了一種新型冠狀病毒。發稿時的最新數據顯示，截至1月19日22時，武漢累計報告新型冠狀病毒感染的肺炎病例198例，其中治癒25例，死亡3例。
經歷過2003年非典疫情的人對冠狀病毒不會陌生。那場可怕傳染病的病原體正是一種冠狀病毒。如今，與SARS病毒相近的新型冠狀病毒在中國大陸捲土重來，我們應該怎樣應對？本世紀以來，高致病性冠狀病毒在人類社會已出現三次暴發（SARS、MERS以及本次不明肺炎），過往的防疫戰鬥能帶給我們什麼樣的啟示，我們該怎樣渡過眼前的疫情？
「疾如風，徐如林，侵掠如火，不動如山。」軍事家孫子這樣描述一支強大的軍隊。
疾和病組成疾病。疾，在漢語中也有快的意思。用「疾如風」「侵掠如火」來形容一場烈性傳染病的傳播擴散是毫不誇張的。
人類的歷史也是跟傳染病做鬥爭的歷史。天花、鼠疫、流感、愛滋病導致的死亡人口超過數億，也因此改變了人類歷史的進程。在此過程中，高致病性*冠狀病毒（coronavirus）一直躲在不為人知的角落，從未在歷史記錄中留下大暴發的記錄。在SARS病毒發現之前，人類已知的冠狀病毒主要有兩種：TGEV (Transmissible gastroenteritis coronavirus) 是一種感染豬的病原體， IBV (Avian infectious bronchitis virus) 是一種感染家禽的病原體。這兩種病毒在畜牧獸醫行業具有重要性，但並不會感染人。會感染人的冠狀病毒，如Coronavirus HCoV-OC43、HCoV-229E，通常只會引起普通的感冒症狀，罕有引起嚴重疾病的報告。因此，冠狀病毒研究未能得到重視。在非典之後，另有兩種低致病性冠狀病毒被發現，分別是 HCoV-NL63、HCoV-HKU1。還有兩種高致病性冠狀病毒，它們分別是2012年發現的中東呼吸道病毒 MERS-CoV和最近武漢暴發的新型冠狀病毒（WHO暫命名為2019-nCoronavirus）[1]。
*註：病毒的高、低致病性是指對人類而言。
一雖然非典已經過去了18年，賓夕法尼亞大學的Susan Weiss教授仍然對一個電話記憶猶新。北卡羅來納大學教堂山分校的Ralph Baric教授告訴她：「我的天！是一種冠狀病毒！」
Weiss 博士和Baric博士是世界上最早研究冠狀病毒的一批科學家。上世紀80年代初，他們開始研究一種鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus ，MHV），這種病毒能感染小鼠，根據感染方式不同，它可以導致肝炎或腦炎。MHV不能感染人，可以作為一種模式病毒用來研究冠狀病毒。2002年，Baric和Weiss合作建立了世界上第一個以片段組裝為基礎的鼠肝炎病毒反向遺傳系統，依靠這套系統，科學家可以對病毒基因組進行遺傳操作，以研究病毒的致病機理[2]。
科學研究是需要經費的，即便是取得了這樣的重要進展，Baric依然舉步維艱，申請經費屢次被駁回——沒有資助，意味著他的研究無法開展了。我們可以腦補一下經費申請的審議過程：「這種病毒重要嗎」「不重要」「它能感染人嗎」「不能」「那你研究它幹什麼」「……」回憶起這段艱難的時刻，Baric說，他欲哭無淚，坐在辦公室開始思考未來的職業道路，如果必須要放棄鍾愛的科研事業，他會考慮去做一個救生員或遊泳教練。然而，非典的暴發改變了他的命運。當得知這場傳染病的罪魁禍首是冠狀病毒的時候，他給Weiss打了電話，於是就出現了本節開頭的那一幕。
基礎研究看似毫無用處，但是MHV的研究為後來發現和鑑定出「非典是由冠狀病毒導致的」提供了非常好的科學基礎。如果沒有早先看似無用的MHV的研究，人類無法得知冠狀病毒是什麼樣子的，也就無法根據電鏡結果判斷出非典是一種冠狀病毒導致的疾病。
圖1. A冠狀病毒顆粒示意圖；B 冠狀病毒在電子顯微鏡下的形態。（來源：美國CDC網站）冠狀病毒的名字源自於它的形態：在電子顯微鏡下，這種病毒顆粒看起來像一頂王冠。以形態得名的病毒還有輪狀病毒、杯狀病毒等。冠狀病毒屬於套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科 (Coronaviridae)。冠狀病毒科病毒含有四個病毒屬，分別為 Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Deltacoronavirus以及 Gammacoronavirus。高致病性的冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV，以及用於研究冠狀病毒分子病毒學的模式病毒MHV均屬於Betacoronavirus。這種病毒的基因組是一條單股正鏈RNA，長度約為30,0000個核酸，屬於基因組最大的RNA病毒之一。這個基因組既可以作為信使RNA（mRNA）翻譯成蛋白質，也可以作為模版合成負鏈RNA。不同於很多正鏈RNA病毒，套式病毒目的病毒以基因組為模版合成亞基因組負鏈RNA（subgenomic RNA），然後再以亞基因組負鏈RNA為模版合成亞基因組正鏈RNA，它們可以做為信使RNA翻譯成病毒的各種蛋白質[2]。
圖2. 鼠肝炎病毒的基因組。（引自ViralZone網站）二說起非典，會勾起不少人的回憶。大概2002年底到2003年初，一種傳染性的肺炎悄無聲息地在廣東開始傳播。很快，這種傳染性肺炎就傳播到了中國的多個省份。由於在本地無法治癒，一些病人從中國其他省份來到北京尋求治療。在幾個月時間內，這種疾病就傳播至臺灣、新加坡、越南、泰國、馬來西亞、印尼、加拿大、澳大利亞、俄羅斯、巴西、法國、英國、西班牙、波蘭、德國、瑞典、芬蘭、南非等多個國家和地區[3]。世界衛生組織把這種肺炎稱為急性呼吸窘迫綜合症（severe acute respiratory syndrome (SARS) ），香港媒體把這種傳染病音譯為沙斯，坊間傳言，中國大陸人士認為「沙斯」和「殺死」音同，因此最終定名為非典型性肺炎，簡稱非典。
醫生注意到，非典可以通過飛沫傳播，病人咳嗽或打噴嚏，可以向空氣中釋放大量攜帶病原體的飛沫，並通過呼吸道傳染給健康人群，因此非常容易出現聚集性感染，並給醫護人員帶來很高的感染風險。非典的暴發成為一個舉世矚目的大事件，美國時代周刊 (亞洲) 有一期的封面是一個中國國旗為背景的胸透圖片。中國缺乏應對大規模呼吸道傳染病的經驗，加之病例在急劇增加，非典在中國有燎原之勢，許多海外媒體認為中國的應對緩慢，信息發布不及時。一時間，諸如「中國向世界輸出傳染病」「世界應該隔離中國」的論調甚囂塵上。更雪上加霜的是，中國的病毒性傳染病研究比較薄弱，而人類對冠狀病毒知之甚少，給鑑定病原體帶來不少困難。
01找到非典的病原體意義重大，診斷、治療及預防都靠它指明道路。所謂對症下藥，只有知道了病因才有可能找到有效的治療方案。在非典的起源地，廣東省的醫生和科學家試圖找到導致非典的元兇，他們排除了鼠疫、禽流感、炭疽等常見病原體，但是沒有成功分離到細菌或病毒。醫生們發現，對病人使用抗生素治療沒有效果，他們懷疑病原體是一種病毒，而不是細菌，抗生素可以殺死細菌，對病毒卻是無效的。
中國疾控中心從廣東省取得病人的病理學樣本後，想通過電鏡來鑑別出可能的病原體。當時，中國電鏡領域一位權威微生物學家所領導的團隊發現病人組織的電鏡圖像中顯示出清晰的支原體形態，據此推斷這種肺炎可能是衣原體導致的[4, 5]。2003年2月18日，中央電視臺及新華社向公眾發布消息，稱中國科學家已經發現了導致非典的病原體是一種衣原體，不是難以對付的病毒。我們已經無從得知，為什麼中央電視臺和新華社會匆忙發布一條未經仔細檢驗的信息。根據《科學》雜誌（Science）2003年7月的報導，時任中國科學院副院長的陳竺院士對《科學》雜誌說「他們阻止別的專家對此發表意見」[6]。央視和新華社的結論出來之後，有些廣東的科學家和醫生對此結論持有懷疑態度，這其中最著名的代表就是工程院院士鍾南山[4, 5]。他堅持認為導致非典的是一種病毒，質疑央視和新華社發布的結論，如果是衣原體，抗生素治療應該是有效的，而臨床經驗表明抗生素治療無效[5]。其間還有香港中文大學發布新聞，認為非典的病原體是一種副黏病毒[5]。
與此同時，全世界其他地區的科學家也加入了尋找病原體的大軍。2003年3月25日，香港大學醫學院的Malik Peiris 教授領銜的團隊與香港其他醫院與科研機構合作向世界衛生組織報告，並向媒體通報，他們在在香港病人的樣品中分離並檢測到了冠狀病毒，並將研究報告發布表在了2003年4月份出版的著名醫學期刊《柳葉刀》上，隨後德國、美國、加拿大的科學家也發表了他們的研究結果，他們得出了與香港科學家類似的結論，導致非典的病原體可能是一種冠狀病毒[1, 7]。
為什麼科學家這麼謹慎？為什麼鑑定一個疾病的病原體這麼困難？這就要回到科赫法則了（Koch postulates，也稱柯赫準則）——這一法則被譽為判斷一種傳染病病原體的「理想黃金法則」。舉個例子，比如一個人今天吃了一根胡蘿蔔，第二天他感冒了，然後就推導出吃胡蘿蔔導致感冒，聽起來是不是挺可笑的？同樣的道理，傳染病的病原體甄別也是一樣的：一個人得了非典，會在他體內檢測到多種病原體，又因為並發感染並不少見，所以即使從病人體內檢測到了衣原體，也不能100%確定是衣原體感染導致了肺炎。19世紀的德國微生物學家科赫（Robert Koch）在研究細菌感染的過程中，提出了一套準則來判斷一種細菌是否是導致一種疾病的病原體：
科赫法則
如果進行了上述4個步驟，並得到確實的證明，就可以確認該生物即為該病害的病原體。如果將科赫法則套用到非典的病原體鑑別上，就需要滿足：
1）從非典患者中檢測到了SARS病毒，而SARS病毒在健康患者中不存在；
2）能夠從患者體內分離出SARS病毒，而且可以在體外培養。
3）把分離到的SARS病毒接種給健康的人，會導致非典；
4）從發病的接種患者體內再次分離到SARS病毒。
由此可見，科赫法則是非常理想化和苛刻的，很多實際情況並不能完全滿足科赫法則。我們不能夠拿活人去做實驗接種SARS病毒，看健康人感染了病毒會不會得非典。科學家們發現有一種替代的方法：一般而言，病毒感染人，會激發人體產生中和這種病毒的抗體（抗體反應比較特異），如果用非典病人的血清稀釋4倍以上，還可以中和分離出來的SARS病毒，基本上就能夠認定是SARS病毒導致了非典。
如果按照這個法則，我們可以看到，中國疾控中心發布的結果問題出在哪裡：該結果滿足了第一條，通過電鏡，在數個非典病人的樣品中發現了衣原體。但是，就像上面所舉的例子，在病人體內檢測到衣原體並不能100%意味著病人的症狀是感染衣原體導致的。對比來看，Malik Peiris教授領導的團隊從非典病人體內分離到了病毒，用電鏡發現這是一種冠狀病毒，然後用核酸檢測的方式，發現50個非典病人中，有45個呈SARS病毒核酸陽性。這就為確認SARS病毒是非典病原體打下了堅實的實驗基礎[1, 7]。後來Ralph Baric教授實驗室建立了SARS病毒的小鼠感染模型，把SARS病毒接種到健康小鼠身上，健康小鼠會出現跟人類似的非典症狀，然後又可以從新感染的小鼠肺部分離到SARS病毒[8]。他們的做法基本上完全滿足了科赫法則的條件。
中國科學家在當時完全沒有能力鑑定出SARS病毒是非典的病原體嗎？答案是否定的。中國大陸有科學家早於香港科學家分離鑑定了SARS病毒。根據《科學》雜誌報導，2003年2月14日，軍事醫學科學院的楊瑞馥和朱慶餘研究員領導的團隊從廣東拿到了病人樣品，22日從樣品中分離到了病毒，26日通過電鏡觀察，他們發現這種病毒是一種冠狀病毒。通過病人的血清中和實驗，後續的工作發現，非典病人血清可以中和分離到的病毒。報導稱，由於楊瑞馥團隊只有少量的病人血清，所以他們不敢斷言這種冠狀病毒就是導致非典的病原體，楊瑞馥覺得沒有足夠的信心去挑戰一個知名權威做出的鑑定結果[6]。在此期間，華大基因（中國科學院基因組研究所）試圖參與發現病原體的研究，但是不能夠得到病人樣品[6]。
從SARS病毒的發現過程來看，信息公開，協同合作至關重要。假如軍事醫學科學院可以有更多樣品，他們有很大可能早先發現並確定病原體。或者，華大基因如果能夠拿到樣品，他們也可以為病原體鑑定做出貢獻。遺憾的是，不知道出於什麼原因，他們都無法拿到（足夠多的）樣品。還有一點非常重要，就是不要匆忙發布一個影響巨大的結果。顯然，中國疾控中心的科學家們在鑑定非典病原體時沒有很好的遵循科赫法則，以致給出了一個錯誤的結果。這個錯誤結論所引發的後果，就是全國各個醫院都根據這個結果，按照衣原體感染的治療方法來治療非典病人[5]。
鑑定出病原體之後，病毒的傳播途徑也搞清楚了：通過飛沫傳播。隨後，中國政府改進了信息採集和通報機制，努力做到疫情信息的準確公開透明。這讓許多謠言失去了傳播的溫床，更增強了民眾對控制疫情的信心。解放軍在北京小湯山建立野戰級別的醫院，集中收治在北京的患者。經過廣大醫務人員的不懈努力，2003年7月，世界衛生組織將中國大陸從非典疫區中除名。在此次疫情控制中，有超過100名醫護人員感染，其中35人殉職[9]。
02非典疫情結束之後，在臺灣、新加坡和中國大陸又出現4次實驗室感染事故[10]。幸好控制及時，才沒有造成大規模暴發。出現實驗室感染之後，中國大陸停止了SARS病毒的研究工作。世界上還有為數不多的實驗室繼續從事活病毒的研究工作，主要集中在美國和歐洲。
現今擔任北京生命科學研究所研究員的李文輝，2003年在美國工作期間與其合作者發現了SARS病毒感染宿主所使用受體ACE2蛋白，後來的研究又發現一些類似於SARS的冠狀病毒也使用同樣的受體，這些發現為研究病毒的跨物種傳播起到了重要的作用[11, 12]。
同年，北卡羅來納大學教堂山分校的Ralph Baric教授實驗室利用建立MHV反向遺傳系統的經驗，迅速建立了SARS病毒的反向遺傳系統，為研究病毒的複製感染等提供了強大的分子病毒學平臺[2]。
荷蘭科學家Osterhaus帶領的團隊發現，家貓和雪貂都可以感染和傳播SARS病毒。2004年在中科院生物物理研究所和清華大學工作的饒子和院士帶領的團隊，解析出病毒最主要的結構蛋白Spike的部分晶體結構。也是在2004年，瑞士科學家Antoniao Lanzavecchia帶領的團隊，利用當時最新的B細胞永生化及抗體技術，從康復的非典病人的B細胞中克隆到了能夠中和SARS病毒感染的人源抗體，這種抗體為應對將來的SARS病毒感染提供了可行的治療方法。2007年，美國NIH 的Kanta Subbarao團隊與Ralph Baric 團隊合作建立了SARS病毒的小鼠感染模型，為研究病毒的致病機理提供了重要的感染模型[8, 13]。
這些都是SARS病毒研究領域的裡程碑式的成就。預防病毒性傳染病最有效的方法是疫苗，雖然科學家們研發了各種疫苗，但是沒有一種疫苗最終成為產品被批准上市。這其中最重要的原因還是經濟因素，從製藥公司的角度，他們不太可能願意投入巨額資金去研發一種看起來市場前景不大的疫苗。在這次疫情之後，SARS病毒再也沒有大規模傳播，除個別實驗室有後續偶發感染外，再不見其他報告，曾肆虐一時的可怕病毒，就這樣消失在公眾的視線當中。
03但科學家們仍舊關心這個問題：SARS病毒是從哪裡來的？是從哪一個物種傳播給了人類？
病原體的宿主，大體可分為三類：
天然宿主：是指天然攜帶某種病原體的宿主，病原體可以在宿主體內維持複製，但是不會導致宿主發病，並且能夠向其他物種傳播這種病原體。
中間宿主：是指天然不攜帶某種病原體，但是可以被天然宿主攜帶的病原體感染，並可以向其他物種傳播病原體的宿主。
終末宿主：可以被天然宿主或中間宿主攜帶的病原體感染，但是不會向其他物種傳播這種病原體的宿主。
在追蹤SARS病毒來源的過程中，人們最先懷疑果子狸是病毒的最初來源，因為初始病例大多數有接觸過果子狸的經歷，科研人員從野生動物市場上的果子狸體內檢測到了SARS病毒的核酸。進一步的研究發現，果子狸跟人一樣，被SARS病毒感染後會患病。更大規模的篩查發現，果子狸養殖場的果子狸和野外生活的果子狸都沒有感染過SARS病毒[14]。這些結果表明，果子狸很可能是一種中間宿主，它並非SARS病毒的源頭。人們也並不能排除這麼一種可能性：野生動物市場的果子狸是被人類傳染的，而不是它們把病毒傳染給人類的。
時間推到1995年，科學家在澳大利亞發現了一種可以感染馬和人的病毒：Hendra 病毒。這是一種極其致命的病毒，被列為最高生物安全等級的四級病原體，跟大家更熟知的伊波拉病毒一個等級。1996年，澳大利亞通過物種血清篩查，發現一種蝙蝠的血清可以中和Hendra病毒。這項結果提示，蝙蝠可能感染過這種病毒。2000年，澳大利亞的科學家終於在蝙蝠體內分離到了這種病毒，最終蝙蝠被認定為Hendra 病毒的天然宿主。不久之後，另一種極其致命的病毒——尼帕病毒——也被認為是由蝙蝠攜帶和傳播的。科學家有理由懷疑，冠狀病毒也有可能是由蝙蝠攜帶傳播的[15]。
2005年，中科院動物所張樹義研究員與武漢病毒所研究員石正麗以及澳大利亞的王林發教授合作在《科學》雜誌發表的論文稱，在蝙蝠體內檢測到一種類似於SARS病毒的冠狀病毒的核酸，但是並沒有分離到病毒[16]。隨後的幾年裡，石正麗團隊在這個領域不斷突破，2013年，她帶領的團隊在《自然》雜誌發表一項研究，在雲南的一個蝙蝠棲息洞中，科學家在菊頭蝠的糞便中分離到一株類似於SARS病毒的活病毒，這種新分離的病毒與已知的SARS病毒具有高度同源性，可以利用ACE2蛋白做為受體感染人的細胞[11]。這項研究清晰地揭示了SARS病毒的來源，石正麗教授的團隊在這個地區的蝙蝠種群中檢測到了組裝SARS病毒所需要的所有基因[17]。他們推斷，SARS病毒很大可能是由感染蝙蝠的各種「類SARS病毒」重組而來，在偶然的情況下，果子狸感染了這種病毒，病毒在果子狸體內進行了複製與進化，通過被人捕獵的方式最終把病毒傳播給了人類[18]。
三SARS病毒消失接近10年之後，大約在2012年，一種未知原因的肺炎在中東地區出現，同年9月，沙烏地阿拉伯和荷蘭科學家合作，在沙特一個因急性肺炎死亡的病人樣品中分離到一種冠狀病毒，起初這種病毒被命名為HCoV-EMC (得名於發現這個病毒的荷蘭 Erasmus Medical Center) ，後來WHO以它的流行起源地中東來正式命名這種病毒為「中東呼吸道病毒」（MERS病毒）[19]。通過序列分析，科學家發現，這種病毒在進化上與此前發現的蝙蝠相關的冠狀病毒（HKU4、HKU5，由香港大學的科學家發現和鑑定）有高度同源性。他們發現這種病毒導致的疾病症狀與2003年爆發的SARS 病毒非常相似[19]。
圖4. 冠狀病毒從動物到人的傳播示意圖。起初，由於這種疾病在中東只有零星的感染病例，並未出現大規模流行，醫生和疾病控制部門認為MERS 病毒人傳人的概率較低，不會像SARS病毒那樣極易形成密集感染[20]。然而，2015年，一個韓國人去中東地區旅行回到韓國後被診斷為MERS，在不長的時間裡，這一個病人直接或間接導致了186人感染[20]。這個例子說明，冠狀病毒的人際傳播是不可忽視的風險。從WHO網站統計的結果來看，截至2019年11月，全世界共有27個國家或地區發現了MERS病毒感染病例，病患人數達到2494例，死亡858例。由此看來MERS病毒導致的死亡率約為30% ，遠遠高於SARS病毒10%的患者死亡率。
而且，不像SARS病毒在2013年消失之後，除中國在2014年出現過少量實驗室感染之外，再也沒有人感染SARS病毒的病例出現，MERS病毒的感染則是一直以一種低流行度在中東地區傳播，偶然有感染MERS病毒的病例通過國際旅行將病毒帶入其他地區[20]。2015年5月，一位韓國感染者來到中國，成為中國第一位輸入性病例[20]。中國積極地應對了這次輸入性病例可能帶來的風險，隔離了患者，並密切觀察了38名接觸者，成功阻斷了病毒在中國的傳播。
與SARS病毒類似，MERS病毒也是由動物傳播給人的。許多患者都有接觸駱駝或食用駱駝製品的經歷。2013年科學家發現，在中東和北非地區的駱駝有相當一部分比例呈現抗MERS 病毒血清陽性，說明這些駱駝都感染過MERS 病毒。2014年，科學家從駱駝樣品中分離出了MERS病毒，證實了這種感染的持續存在；駱駝感染的MERS病毒和從人的樣品中分離到的病毒高度同源，說明了駱駝是向人傳播的一種中間宿主[21]。
由於之前中國科學家已經證實蝙蝠是SARS病毒的來源，這一次科學家也試圖在中東和北非的蝙蝠中尋找MERS病毒。也是在2014年，科學家在南非的一種蝙蝠糞便中檢測到一種與人感染的MERS病毒高度同源的冠狀病毒，這種病毒被認為是目前流行毒株的早期祖先株[22]。由此看來，SARS的研究為追蹤研究MERS帶來了很好的基礎，讓科學家沒有像早期研究SARS那樣經歷諸多困惑和難題，這是科學進步帶來的。由於MERS病毒通過駱駝傳播，駱駝在中東和北非屬於重要的經濟動物，時至今日，病毒還在以低流行度傳播著，因此有必要研發一種MERS病毒疫苗。
四2019年底，武漢市衛生健康委員會向當地醫療機構下發了一份「關於報送不明原因肺炎救治情況的緊急通知」的紅頭文件。隨後，媒體相繼跟進報導，更多細節逐漸曝出。據報導，當時所有已知病例都跟武漢華南海鮮市場有關，他們要麼是市場工作人員，要麼是經常去市場採購的人員。後又有報導稱，這個市場不僅僅賣水產品，也存在一些野生動物交易。這一未經證實的細節留給人們許多想像的空間。因為，目前還沒有發生過水產品向人傳播肺炎的案例，而SASR病毒一直被認為是從蝙蝠傳播到野生果子狸，然後傳播給人的。如果事發的武漢海鮮市場存在野生動物交易，就存在野生動物攜帶某種病原體傳播給人的可能性。
2020年1月9日，以中國疾控中心徐建國教授為組長的團隊通過央視向公眾發布了不明原因肺炎的最近研究進展。他表示，其團隊於1月7日從一個病人樣品中分離到了一種冠狀病毒，這一結果通過電鏡的病毒形態觀察和病毒基因組測序結果得到了驗證。研究人員從15名被診斷為不明原因肺炎的患者樣品中檢測到了新型冠狀病毒的核酸，由此進一步證實了科學家們的發現。此前，醫生和科學家認為這是一種病毒性肺炎，而武漢和北京的團隊排除了是SARS、MERS、禽流感等已知病毒的可能性。通過序列分析，徐建國團隊的科學家認為這是一種新型的冠狀病毒，這種病毒跟此前已經分離到的蝙蝠攜帶的類SARS病毒有較高的同源性[23]。
1月10日，參與病原體分離鑑定的復旦大學公共衛生中心的張永振教授團隊在virological.org網站上發布了病毒的全基因組序列，得到國際社會一致讚揚。及時分享病毒基因組序列對全世界的科學家和公共衛生組織來說至關重要，可以迅速推進研究，為診斷試劑的研發和病毒致病性研究提供重要的材料和依據。據《科學》網站報導，在中國科學家公布病毒基因組序列的同一天， Ralph Baric教授實驗室就開始著手構建新型冠狀病毒反向遺傳系統的工作，這種系統可以讓科學家用已經發布的序列，通過全基因組人工合成的方式在實驗室把新型冠狀病毒培養出來，而不需要從中國或其他國家進口活病毒。這省去了繁瑣的行政程序，還可以讓科學家用這種系統進行遺傳操作來研究病毒的致病性以及研發一種疫苗[24]。
據紐約時報報導，美國從1月17和18日起，已開始篩查從紐約、舊金山和洛杉磯入境的來自武漢的遊客。路透社援引自世界衛生組織的報告稱，新型冠狀病毒存在人傳人的可能，有家庭聚集性感染出現。因此，防控還是一項非常緊要的任務。冠狀病毒作為一種RNA病毒，雖然病毒基因組複製的保真度相對較高，但是也不能排除在病毒與宿主相互作用中出現毒力和傳播能力更強的毒株。
SARS病毒和MERS病毒的數據來自於WHO；新型冠狀病毒數據來自武漢衛健委通告（截至2020年1月19日22時）。MERS病毒的天然宿主是一種蝙蝠，具體物種尚需更多研究。
到目前為止，這種新病毒還有幾大疑惑待解：
病毒會通過氣溶膠和飛沫傳播嗎？
是什麼動物把病毒傳播給了人？
蝙蝠是新型冠狀病毒的天然宿主嗎？
這種新型病毒的傳播途徑是不是也是像SARS和MERS一樣，從蝙蝠傳播到新物種然後再傳染給人的？
病毒是利用什麼受體感染宿主細胞的？
回答這些問題，對疾病防控至關重要，我們期待中外科學家能夠解開這些謎團。
五20世紀末，人類在澳大利亞和東南亞分別發現過兩種非常致命的病毒，Hendra 和尼帕病毒。進入21世紀，冠狀病毒成為人類健康的新威脅。SARS、MERS和新型冠狀病毒的暴發，說明新發傳染病的持續性出現已經成為常態。而已知的非常致命的伊波拉病毒，自2013年在西非地區肆虐後，已經導致2萬多人感染，1萬多人死亡。非常相似的是，除尚待研究的新型冠狀病毒，以上提到的這些疾病都是人畜共患病，它們的天然宿主都是蝙蝠[25]。除了上述感染人的病毒，人類在2018年發現並鑑定了一種對豬造成嚴重威脅的冠狀病毒SADS病毒，而SADS病毒的源頭也是蝙蝠[26]。持續的從蝙蝠到人和家畜的病毒傳播不是偶然的——隨著人口的不斷增加，人為的自然環境破壞日趨嚴重，蝙蝠的棲息地遭到破壞，這些都可能是蝙蝠向其他物種傳播病毒的原因。
蝙蝠何以成為「百毒之王」？蝙蝠如何耐受對人高致病性的病原體？這些病原體如何影響了蝙蝠的進化？這是科學家很想知道答案的幾個大問題。蝙蝠是世界上種群最大的哺乳動物，也是唯一一種具有飛行能力的哺乳動物。需要知道的是，不同種群的蝙蝠會攜帶各種高致病病原體。例如，SARS病毒的天然宿主是菊頭蝠，MERS病毒的天然宿主是另一種蝙蝠，而類似於伊波拉病毒的馬爾堡病毒，其宿主是埃及果蝠[25]。
早先在澳大利亞從事研究工作，現就職於杜克-新加坡國立大學醫學院的王林發教授是研究「蝙蝠作為病毒傳播載體」的先驅，他的研究主要集中於黑果蝠（black fruit bats），這種蝙蝠可以傳播Hendra病毒。他領導的團隊發現，黑果蝠cGAS-STING（識別細胞質DNA以產生抗病原的幹擾素）的系統不如人的系統效率高，而一個重要的炎症小體同路蛋白AIM2，在蝙蝠群體中是缺失的。與此同時，蝙蝠的細胞能通過高表達熱休克蛋白，提高細胞對高體溫的耐受性。一般而言，哺乳動物的幹擾素表達是受到嚴格調控的，而王林發教授的團隊發現，果蝠存在著一些持續性表達的幹擾素基因[27]。這些特徵都賦予蝙蝠獨特的免疫性能。這些獨特的性能與蝙蝠是「很多高致病性的病原體的天然宿主」究竟有多大程度的關聯，還需要更進一步的研究。
人類該如何應對新發傳染病？
在政府層面：首先，人類要學會尊重自然，保護環境，保護蝙蝠的棲息地不受破壞，減少人群和家畜跟蝙蝠接觸的機會，加強立法和執法來禁止野生動物貿易。其次，疾病暴發時，增強疫情信息的透明度可信度和及時性，加強國內和國際合作，利用各種資源來鑑別病原體，讓國際社會共同參與。第三，加強對傳染病的基礎研究的資助力度，增進人類對病毒的認識。
在研究層面：首先，可以考慮建立團隊，對野生動物資源和家畜進行全國範圍內的常態化，周期性的病原體檢測和篩查，做好早期的防範和預警工作。其次，允許科學家進行已知病毒的增強毒力或增強傳播能力的探索性研究。第三，建立新發傳染病的疫苗技術儲備，為應對新發傳染病及時提供預防手段。
參考文獻
[1] Hilgenfeld, R. & Peiris, M. From SARS to MERS: 10 years of research on highly pathogenic human coronaviruses. Antiviral Res 100, 286-295, doi:10.1016/j.antiviral.2013.08.015 (2013).
[2] Almazan, F. et al. Coronavirus reverse genetic systems: infectious clones and replicons. Virus Res 189, 262-270, doi:10.1016/j.virusres.2014.05.026 (2014).
[3] Boulos, M. N. Descriptive review of geographic mapping of severe acute respiratory syndrome (SARS) on the Internet. Int J Health Geogr 3, 2, doi:10.1186/1476-072X-3-2 (2004).
[4] 郝俊. 鍾南山洪濤的「非典型」學術之爭. 中國科學報 (2013).
[5] 廖懷凌. 誠實的勝利 非典病原體確認為冠狀病毒始末. 人民網 (2003).
[6] Enserink, M. SARS in China. China's missed chance. Science 301, 294-296, doi:10.1126/science.301.5631.294 (2003).
[7] Peiris, J. S. et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet 361, 1319-1325, doi:10.1016/s0140-6736(03)13077-2 (2003).
[8] Roberts, A. et al. A mouse-adapted SARS-coronavirus causes disease and mortality in BALB/c mice. PLoS Pathog 3, e5, doi:10.1371/journal.ppat.0030005 (2007).
[9] SARS期間殉職醫護人員列表. 維基百科.
[10] 趙魯. 實驗室SARS病毒洩漏事故回顧. 中國科學報 (2014).
[11] Ge, X. Y. et al. Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature 503, 535-538, doi:10.1038/nature12711 (2013).
[12] Li, W. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 426, 450-454, doi:10.1038/nature02145 (2003).
[13] Traggiai, E. et al. An efficient method to make human monoclonal antibodies from memory B cells: potent neutralization of SARS coronavirus. Nat Med 10, 871-875, doi:10.1038/nm1080 (2004).
[14] Wang, L. F. & Eaton, B. T. Bats, civets and the emergence of SARS. Curr Top Microbiol Immunol 315, 325-344, doi:10.1007/978-3-540-70962-6_13 (2007).
[15] Eaton, B. T., Broder, C. C., Middleton, D. & Wang, L. F. Hendra and Nipah viruses: different and dangerous. Nat Rev Microbiol 4, 23-35, doi:10.1038/nrmicro1323 (2006).
[16] Li, W. et al. Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses. Science 310, 676-679, doi:10.1126/science.1118391 (2005).
[17] Hu, B. et al. Discovery of a rich gene pool of bat SARS-related coronaviruses provides new insights into the origin of SARS coronavirus. PLoS Pathog 13, e1006698, doi:10.1371/journal.ppat.1006698 (2017).
[18] 張渺. 「蝙蝠女俠」團隊找出SARS病毒源頭. 中國青年報 (2017).
[19] Zaki, A. M., van Boheemen, S., Bestebroer, T. M., Osterhaus, A. D. & Fouchier, R. A. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 367, 1814-1820, doi:10.1056/NEJMoa1211721 (2012).
[20] Baharoon, S. & Memish, Z. A. MERS-CoV as an emerging respiratory illness: A review of prevention methods. Travel Med Infect Dis, 101520, doi:10.1016/j.tmaid.2019.101520 (2019).
[21] Kandeil, A. et al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) in Dromedary Camels in Africa and Middle East. Viruses 11, doi:10.3390/v11080717 (2019).
[22] Memish, Z. A. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus in bats, Saudi Arabia. Emerg Infect Dis 19, 1819-1823, doi:10.3201/eid1911.131172 (2013).
[23] 屈婷. 武漢不明原因的病毒性肺炎疫情病原學鑑定取得初步進展. 新華社 (2020).
[24] Cohen, J. Chinese researchers reveal draft genome of virus implicated in Wuhan pneumonia outbreak. Science (2020).
[25] Wong, G. et al. MERS, SARS, and Ebola: The Role of Super-Spreaders in Infectious Disease. Cell Host Microbe 18, 398-401, doi:10.1016/j.chom.2015.09.013 (2015).
[26] Zhou, P. et al. Fatal swine acute diarrhoea syndrome caused by an HKU2-related coronavirus of bat origin. Nature 556, 255-258, doi:10.1038/s41586-018-0010-9 (2018).
[27] Wang, L. F. & Anderson, D. E. Viruses in bats and potential spillover to animals and humans. Curr Opin Virol 34, 79-89, doi:10.1016/j.coviro.2018.12.007 (2019).
閱讀原文