故事一開始出現的人物是羅伯特·沃爾頓，他正在去北極探險的旅途中。他寫信告訴姐姐他特別渴望能有一位志趣相投的朋友。在第四封信中，他說自己在浮冰上發現一個饑寒交迫、虛弱不堪的人，於是就把他救上了船，並把他看做是自己嚮往已久的朋友，這個人就是維克多·弗蘭肯斯坦。
弗蘭肯斯坦向沃爾頓講述了自己的經歷。他在瑞士日內瓦長大，一直熱衷於生命起源的研究。他試圖徵服死亡，創造一種新的生命。對於他來說，科學就是能夠給予人們上帝般力量的知識的集合。他終日躲在一間鬥室中進行製造生命的研究，全神貫注，廢寢忘食，完全不顧自己的健康，還疏遠了親人和朋友，連他的未婚妻伊莉莎白和他最好的朋友亨利·克勒瓦爾都無法讓他回心轉意。
經過多年的潛心研究，弗蘭肯斯坦終於發現了創造生命的秘訣。他從住地附近的藏屍間裡偷來各種死屍的肢體，並把它們組裝成一具八英尺高的人體。他又通過數月夜以繼日的努力，終於在一個風雨交加的夜晚使他的創造物睜開了眼睛。當他看見面目醜陋的怪物向他走過來並試著向他微笑時，他嚇得魂飛魄散，一下子就逃走了。第二天，在好朋友克勒瓦爾的陪伴下，他戰戰兢兢地回到實驗室，但怪物已經不見了。弗蘭肯斯坦發起了高燒，昏睡中他仿佛覺得那怪物將他攥住，無論他怎樣呼叫掙扎都無法擺脫。克勒瓦爾精心照料了他幾個月，他才恢復過來。為了擺脫心頭的恐懼，弗蘭肯斯坦決定回家。
然而家中等待著他的卻是年幼的弟弟遇害的噩耗，警方已經根據現場證據逮捕了忠誠可愛的女僕賈斯汀·莫裡茲。悲痛的弗蘭肯斯坦在一個暴風雨的夜晚獨自在勃朗峰徘徊，突然一道閃電掠過遠處的一座山峰，在電光中他看到了自己製造的怪物。這時他明白了，是怪物殺死了弟弟，賈斯汀是無辜的。然而他卻無法說出真相，不得不痛苦地目睹賈斯汀被定罪處決。當他與怪物又一次不期而遇時，怪物請求他聽一聽自己的經歷，弗蘭肯斯坦同意了。
怪物開始敘述自己痛苦不堪的經歷。當他被弗蘭肯斯坦遺棄之後，他不得不棲身森林，備受饑寒煎熬。為了尋找食物，他壯著膽子走進一個村莊，村民們都被他的怪模樣嚇壞了，有的落荒而逃，有的用石子砸他，將他打得遍體鱗傷，他只好躲在德拉西家屋外的棚子裡。每天他都從牆縫中偷偷地觀察一家人的生活，漸漸地，他不僅學會了人類的語言，更懂得了人們之間的愛與關懷。德拉西一家生活十分艱難，「他們經常要忍受飢餓的煎熬，那兩個年輕人更是如此。但他們常常將食物放到老人面前，沒有給自己留下一點吃的」。因此他不再偷吃村民的食物，以野果、樹根充飢，他還經常幫助德拉西一家收集柴火，偷偷地為他們做好事；在去日內瓦的路上，他救起了一個落水的女孩。但他的行動並未得到人們的同情和接納，相反，他得到的回報永遠是冷漠、鄙視和遺棄，他感到深深的孤獨。因此，他請求弗蘭肯斯坦為他製造一個異性同類以伴餘生，並保證他們將遠離人類文明，去南美荒原安家落戶。
弗蘭肯斯坦勉強答應了他的要求，卻最終放棄了努力，因為他擔心如果雌雄兩個怪物繁衍出許多怪物，後果將不堪設想。在小說接下來的部分中，弗蘭肯斯坦講述了他和怪物之間一次又一次的生死鬥爭。怪物先是掐死了正直善良的克勒瓦爾，弗蘭肯斯坦本來以為怪物的下一個目標會是自己，然而在新婚之夜他才知道怪物是想讓他比死亡更加痛苦：怪物竟然在他們的新婚床上殺死了他親愛的新娘伊莉莎白。弗蘭肯斯坦發誓要報仇，他一路追蹤怪物到北極，直至奄奄一息，被沃爾頓發現。弗蘭肯斯坦講完怪物的事之後，警告沃爾頓要吸取他的教訓，然後就死去了。沃爾頓意識到他未來旅程中潛伏著的巨大危險，便掉轉航向，朝著南方溫和的水域駛去。而怪物最終自焚而死。