作者：梁丹、陳楚雄
中山大學附屬孫逸仙紀念醫院藥學部
來源：逸仙藥學V
自2009年首次報導氯吡格雷與質子泵抑制劑（PPIs）的相互作用以來，兩者的合用在臨床實踐中一直成為討論爭議的熱點問題。美國FDA於2009發布氯吡格雷與奧美拉唑相互作用風險警示與TCT 2009公布的GOGENT研究［1］兩者合用不增加冠脈事件風險，觀點產生了激烈的碰撞。接下來逸仙藥師就相關問題進行分析： 氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，它可有效地抑制冠脈支架內血栓形成, 降低缺血性心臟疾病患者的心力衰竭、心梗、惡性心律不齊的發生率, 進而減少再次入院的比率，從而大大改善患者預後。 由於胃灼熱和胃潰瘍是氯吡格雷可能引發的副作用，因此使用氯吡格雷的患者同時使用PPIs以防止或減輕相關症狀。2008年美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國胃腸病學會（ACG）/美國心臟學會（AHA）聯合發表的《降低抗血小板藥物和非類固醇類抗炎藥（NSAID）的消化道風險專家共識》就建議，在接受抗血小板藥物治療的患者積極應用PPIs。 氯吡格雷為無活性的前體藥物，在體內需經過肝臟CYP450酶系（主要是CYP2C19和CYP3A4同工酶）轉化成為活性代謝產物，部分PPIs也主要通過CYP2C19在肝臟代謝，兩者合用時可能會因共同競爭CYP2C19的同一結合位點而發生藥物相互作用。目前廣泛用於臨床的PPIs有5種，分別為奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮託拉唑，這5 種PPIs對CYP2C19的競爭性抑制作用不盡相同。以下逸仙藥師就不同PPIs與氯吡格雷之間相互作用進行介紹：根據氯吡格雷（波立維）藥品說明書，奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45%（負荷劑量）和40%（維持劑量）。這種血藥濃度下可導致血小板聚集抑制率分別降低39%（負荷劑量）和21%（維持劑量）。說明書提示不推薦使用強效或中度CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑）。
根據氯吡格雷（波立維）藥品說明書，不推薦氯吡格雷與艾司奧美拉唑聯合使用。埃索美拉唑為S異構體，對CYP2C19的依賴性與奧美拉唑相比小。根據歐洲藥品管理局（EMA）曾於2009年5月發布信息：有證據支持氯吡格雷與艾司奧美拉唑之間存在相互作用， FDA也提出警告艾司奧美拉唑會抑制CYP2C19，應避免與氯吡格雷聯用這種聯用。
蘭索拉唑主要通過肝藥物代謝酶 CYP2C19 和 CYP3A4 進行代謝，根據氯吡格雷（波立維）說明書：氯吡格雷與蘭索拉唑聯用後，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。蘭索拉唑說明書也註明，批准劑量的蘭索拉唑與氯吡格雷相互作用無臨床顯著影響，兩者聯用無需調整氯吡格雷的劑量。
雷貝拉唑主要經非CYP酶途徑代謝，其次經CYP3A4、CYP2C19代謝。其經非CYP酶代謝產物雷貝拉唑硫醚對CYP2C19仍然具有較強抑制作用［2］。目前尚未有證據證明雷貝拉唑鈉與氯吡格雷相互作用有臨床意義。
通過肝細胞內的細胞色素P450酶系的第I系統進行代謝，同時也可以通過第II系統進行代謝。當與其它通過P450酶系代謝的藥物合用時，本品的代謝途徑可以通過第II 酶系統進行，從而不易發生藥物代謝酶系的競爭性作用。故泮託拉唑可以與氯吡格雷聯合使用。
近年來Rassen［3］和Zairis［4］等人仍然提出氯吡格雷與PPIs沒有相互作用，M.Schmidt［5］等人的13001人群隊列研究表明PCI術後兩者合用對主要心血管事件沒有影響。但對PCI術後患者氯吡格雷與PPIs合用發表的近期研究（2012年-2016年）薈萃分析［6］以及Cardoso RN等納入39項研究的meta分析表明，兩者合用會帶來更高的心血管事件風險。
氯吡格雷的抑制血小板傾向於顯著的個體間變異性，被認為受遺傳學和藥物-藥物相互作用等因素的影響。特別對於東方亞洲人群，受數據的不一致性以及納入相關代表性亞洲研究人群的不足，使PPIs與氯吡格雷相互作用臨床相關性依然不清楚［7］。
國家藥品食品監督管理局藥（CFDA）藥品不良反應信息通報（第55期）《警惕質子泵抑制劑的骨折、低鎂血症風險以及與氯吡格雷的相互作用》中指出：目前已有相關臨床證據顯示服用某些PPIs會降低氯吡格雷的療效，從而使得患者的血栓不良事件增加，但各類PPIs的抑制作用並不相同，奧美拉唑對氯吡格雷的抑制作用最明顯，其他幾種產品的影響較弱或不明顯。美國和加拿大已經修改了氯吡格雷的說明書，提示患者應避免合併使用對氯吡格雷的有效性具有較強或中等抑制作用的PPIs，如奧美拉唑。如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI，應考慮使用不會產生強烈相互作用的藥物，如泮託拉唑。同時，抗血小板專家共識［8］推薦有消化道出血和潰瘍病史的患者，奧美拉唑與氯吡格雷的潛在相互作用可能並不影響臨床效果，但應該儘量選擇與氯吡格雷相互作用少的PPIs，不建議選擇奧美拉唑和艾司奧美拉唑。
參考文獻：
1. Bhatt DL，Cryer BL, et al. Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease. [J]. N Engl J Med 2010，363:1909-1917
2. Li XQ, Andersson TB, Ahhtrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esemeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J]. Drug Metab Dispos, 2004, 32(8): 821-7
3. Rassen JA, Choudhry NK,et al. Cardiovascular outcomesand mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitorsafter percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome.[J].Circulation. 2009，120(23):2322–9.
4. Zairis MN, Tsiaousis GZ,et al.The impact of treatment withomeprazole on the effectiveness of clopidogrel drug therapy during thefirst yearafter successful coronary stenting.[J]. Can J Cardiol.2010，26(2):54–7.
5. M.Schmidt，M.B.Johansen，et al.Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors is not associated with major adverse cardiovascular events following coronary stent implantation.[J]. Aliment Pharmacol Ther 2012,35:165-174
6. Pravesh Kumar Bundhun, Abhishek Rishikesh Teeluck, et al. Is the concomitant use of clopidogrel and Proton Pump Inhibitors still associated with increased adverse cardiovascular outcomesfollowing coronary angioplasty: asystematic review and meta-analysis ofrecently published studies (2012 – 2016).[J]. BMC Cardiovascular Disorders .Published online 2017 Jan 5
7. Zou D, Goh KL,et al.An East Asian Perspective on the Interaction between Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel.[J].J Gastroenterol Hepatol. 2016 Dec 26.DOI：10.1111/jgh.13712
8. 中華醫學會心血管病學分會，抗血小板治療專家共識[J]，中華心血管病雜誌,2015, Vol.41.No3:183~194