作者：姚雨濛 金文婷 馬玉燕
審閱：胡必傑 潘珏
一、病史簡介
患者，女性，70歲，上海人， 2019-06-25收入感染病科。
主訴：咳嗽伴右背痛8個月，發熱1周
現病史：
2018年10月受涼後出現乾咳伴右背部疼痛，無發熱、咯血等不適，就診某區中心醫院，查血常規示白細胞升高，胸部CT（2018-10-22）：右肺尖佔位。予頭孢西丁2.0g bid治療1周，症狀無改善。轉診某三甲醫院，胸部增強CT（2018-11-01）：右肺尖軟組織密度團塊伴鈣化，行支氣管鏡檢查及TBLB，術後病理提示「機化性肺炎」，予莫西沙星0.4g qd口服治療約1月半，乾咳及背痛症狀仍無改善。
2019年2月中旬咳嗽加重伴咳少量白痰，無發熱，2019-02-22複查胸部CT：右肺尖軟組織密度團塊伴鈣化，兩肺散在鈣化結節，較前無明顯吸收。予莫西沙星0.4g qd口服+頭孢美唑2.0g qd×2天靜滴治療，咳嗽症狀略好轉，但仍感背痛明顯。期間數次就診於該院疼痛科，先後予洛索洛芬、乙哌立松片、氨酚羥考酮片口服，疼痛無好轉。
2019-03-12 某專科醫院查γ幹擾素釋放試驗：陰性，（1-3）-β-D葡聚糖試驗：199.2pg/ml↑。痰塗片見少量菌絲；行右肺上葉穿刺，病理：鏡下纖維組織增生，炎症細胞浸潤。穿刺肺組織Xpert/RIF：未檢出；肺組織塗片找抗酸桿菌、分枝桿菌培養均陰性。轉診另一家三甲醫院，先後予氟康唑400mg qd口服7天、克拉黴素0.25g bid+左氧氟沙星0.5g qd口服8天治療，仍咳嗽和右背痛。
2019-04-04複查胸部CT，示右肺尖病灶內空洞形成，右肺下葉斑片、斑點陰影較前片略增加。疼痛科複診，考慮為頸椎間盤突出壓迫神經導致，4月中旬行「C臂機引導下C4-6椎間盤消融術」，術後疼痛仍無緩解，且出現咳痰量增多，痰色白。
考慮腫瘤不除外，2019-04-30行PET/CT：雙肺感染性病變，結核可能；右肺門及縱膈炎性淋巴結，縱膈及胸膜鈣化。2019-05-11複查血常規：WBC15.87×10^9/L，N 72.5%，ESR120mm/h；自身抗體均陰性。診斷為「兩肺結核」，予異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪醯胺治療1月，症狀仍無改善。2019-06-04複查CT報告為兩肺結核可能，伴右肺上葉空洞，較前增大。考慮耐藥肺結核，四聯抗結核基礎上加用利奈唑胺治療5日，後調整為異煙肼0.3g qd+利福噴丁0.6g biw+乙胺丁醇0.75g qd+吡嗪醯胺0.5g tid繼續治療。
患者咳嗽及右肩疼痛仍明顯，2019-06-18日出現發熱，Tmax38.8℃，伴咳白痰，否認痰血，為求進一步治療收住中山感染病科。
自起病以來，患者精神可、夜眠差，二便如常，近6月體重減輕約15kg。
既往史：年幼時因靜滴」鏈黴素「致雙耳聽力下降，長期佩戴助聽器；50年前曾患「肺結核」，未規律診治。20年前因」甲狀腺良性結節「於外院手術。
二、入院檢查（2019-06-25）
【體格檢查】
【實驗室檢查】
血常規：WBC 21.56*10^9/ L↑, N 82.5%↑，Hb 92g/L↓，PLT 539*10^9/L↑；
炎症標誌物：ESR 111mm/H↑；hsCRP 200.2mg/L↑；PCT 0.13ng/mL;
生化：Alb 33g/L↓，ALT/AST：5/13U/L，sCr：75umol/L;
D-二聚體：2.07ng/L↑；心肌酶譜：正常範圍；
空腹血糖：10.5 mmol/L↑，糖化血紅蛋白：7.1%↑；
T-SPOT.TB A/B抗原：1/ 0；隱球菌莢膜抗原：（-）;
G試驗：214pg/ml↑；
自身抗體：ANA 顆粒1:100，餘均（-）；
細胞免疫：正常範圍；
腫瘤標記物：SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、CA125等均陰性;
【輔助檢查】
三、臨床分析
患者老齡、女性，慢性病程，主要表現為咳嗽、右背疼痛，伴有明顯體重減輕，胸部CT顯示以右上肺實變影為主，逐漸擴大，並出現空洞影，伴右下肺斑點、斑片病灶。入院前短期出現發熱，伴血白細胞和中性粒比例、血沉、C反應蛋白升高。需要考慮以下疾病：
1、原發性肺癌：患者老齡，病程中體重下降明顯，右上肺團塊影持續增大，並出現空洞，需首先警惕肺鱗癌等原發性肺惡性腫瘤。雖腫瘤標記物均正常、外院肺活檢未發現腫瘤證據，仍不能完全除外，入院前出現發熱伴炎症標記物升高，不除外腫瘤繼發感染可能，需再次肺穿刺活檢以明確診斷。
2、慢性感染性疾病：
肺真菌病：患者有糖尿病基礎，病程中右上肺實變影伴空洞持續進展，查炎症標記物（血沉和C反應蛋白）和（1-3）-β-D葡聚糖升高，痰塗片見真菌菌絲，主要考慮麴黴、毛黴等絲狀真菌所致感染。根據影像學特點，隱球菌病、念珠菌病等暫不考慮。確診有賴於肺部病灶組織病理檢查及真菌培養。
肺分枝桿菌病：患者為老年、消瘦女性，慢性病程，查T-SPOT.TB陰性，診斷性抗結核治療無效，需要考慮非結核分枝桿菌肺病或非結核分枝桿菌合併絲狀真菌感染可能。由於T-SPOT.TB陰性，既往肺穿刺Xpert/RIF陰性，肺結核可能性小。可多次採集咳痰標本或支氣管鏡檢查採集BALF或肺部病灶活檢，找抗酸桿菌和分枝桿菌培養、甚至核酸檢測協助診斷。
慢性細菌感染：患者病史長達8月餘，病程中多無發熱，需考慮特殊細菌感染，尤其是放線菌病或奴卡菌病，而不考慮普通細菌或厭氧菌感染；明確診斷依靠痰或肺組織塗片與細菌培養、組織病理學等。
3、自身免疫性疾病肺累及：ANCA相關血管炎等自身免疫性疾病可導致肺空洞表現，本患者ANCA等自身抗體均陰性，暫不考慮。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2019-06-27 行超聲引導下肺腫塊穿刺活檢，取出長20mm活組織條。肺組織微生物學檢查：塗片找細菌、抗酸桿菌、真菌：均陰性；細菌培養：陰性；外送半乳甘露聚醣試驗、煙麴黴IgG、IgM：陰性。
2019-06-27 予經驗性抗感染治療：伏立康唑（首劑0.4g，後0.2g q12h靜滴）+美羅培南（1.0g q8h靜滴）+多西環素（0.1g q12h口服）。並加用二甲雙胍口服降糖。
2019-06-28 痰mNGS（06-26送檢）：檢出煙麴黴核酸序列29條。
2019-06-28 肺組織初步病理：（右上肺）穿刺肺組織，大部分肺泡結構破壞，纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤，局部組織壞死，見真菌菌絲，考慮真菌感染。
2019-07-01 考慮肺麴黴菌病診斷明確，予停美羅培南和多西環素；由於患者伏立康唑治療後仍有高熱，予加用卡泊芬淨（首劑70mg，後50mg qd）聯合抗麴黴治療。
2019-07-03起 咳痰標本多次回報煙麴黴生長。
2019-07-05 上述治療後，患者仍有高熱，再次加用美羅培南，2019-07-08起體溫轉平，咳嗽、咳痰逐漸好轉。
2019-07-11 綜合病史、影像學改變、治療後體溫下降速度緩慢且分枝桿菌培養結果仍未歸等因素，考慮非結核分枝桿菌病合併肺麴黴感染不除外，調整抗感染方案為：阿奇黴素+左氧氟沙星+伏立康唑+卡泊芬淨。
2019-07-14起，右背疼痛持續改善，但出現肝酶進行性升高（最高達ALT/AST/ALP/GGT 84/162/269/369U/L），予加用還原型穀胱甘肽、異甘草酸鎂保肝；2019-07-17停用阿奇黴素及左氧氟沙星，2019-07-20因肝酶升高、右背痛好轉停用塞來昔布。後患者肝酶逐漸恢復至正常，2019-08-20複查ALT/AST/ALP/GGT 18/26/123/42U/L）。
因治療後體溫轉平，症狀好轉，2019-07-20停卡泊芬淨。
2019-07-22複查胸部CT，見右上肺實變影、右下肺斑片影較前略有吸收。2019-07-23予以出院，繼續口服伏立康唑0.2g q12h抗麴黴及降糖、保肝等治療。
出院後隨訪
2019-08-20 門診隨訪，咳嗽及右背痛症狀明顯緩解。繼續伏立康唑單藥抗感染治療。
2019-09-17 咳嗽消失、疼痛完全緩解，複查血白細胞6.78*10^9/L，ESR 33mm/H，CRP 1.9mg/L，肝功能ALT/AST/ALP/GGT 21/38/118/67U/L；追蹤住院期間痰及肺組織分枝桿菌培養結果，均為陰性；複查胸部CT，右肺病灶較前進一步吸收好轉。囑繼續口服伏立康唑。門診隨訪中……
住院期間體溫變化
白細胞計數及炎症標記物變化
五、最後診斷與診斷依據
最後診斷：
診斷依據：
患者老年女性，慢性病程，以咳嗽、咳痰、右背痛為主要表現，8月內的多次胸部CT顯示逐漸進展的右上肺實變、空洞形成及右下肺斑點、斑片影。經皮肺穿刺病理見肺組織內真菌菌絲，PAS及六胺銀染色陽性，多次咳痰培養示煙麴黴生長，痰mNGS檢出較多煙麴黴核酸序列而未發現其他特殊病原體核酸序列。伏立康唑治療近3月，症狀明顯好轉、炎症標記物逐漸降至正常，CT顯示肺內病灶明顯吸收。據此侵襲性肺麴黴病診斷確立。患者入院查空腹血糖10.5mmol/L，糖化血紅蛋白7.1%，合併2型糖尿病診斷明確。
六、經驗與體會
臨床上，老年人的肺部空洞/肺佔位性疾病常見肺惡性腫瘤，但鑑別診斷中，切不能遺忘感染性疾病。感染病原體中，除結核和非結核分枝桿菌、放線菌、諾卡菌、厭氧菌以及寄生蟲等外，以麴黴、毛黴為代表的絲狀真菌也十分重要，其它少見真菌包括賽多孢子菌等。
肺麴黴病分類比較複雜而且觀點不完全統一，主要分為：侵襲性麴黴病、慢性/腐生性麴黴病、過敏性麴黴病。根據2015年歐洲臨床微生物與感染病學會/歐洲呼吸病學會（ESCMID/ERS）指南，慢性肺麴黴病又分為單純肺麴黴球、慢性空洞性肺麴黴病（CCPA）、慢性纖維型肺麴黴病（CFPA）、麴黴結節、亞急性侵襲性麴黴病（SAIA，或稱慢性壞死性/半侵襲性）共5型。其中，根據定義，SAIA同屬於侵襲性麴黴病，常見於輕度免疫抑制患者，疾病在1-3月內進展；表現為空洞、結節、伴「膿腫形成」的進展性實變影等多種影像學改變；組織病理見到向肺組織侵襲生長的菌絲，微生物檢查結果符合侵襲性麴黴病，而血或呼吸道標本麴黴半乳甘露聚醣抗原明顯升高。據此，本例患者可符亞急性侵襲性肺麴黴病診斷。
侵襲性麴黴病的診斷需結合臨床、影像學、微生物學和組織病理學結果，除胸部影像學外，推薦的診斷方法包括副鼻竇或中樞神經系統影像學（CT或MR），病原學檢查包括肺泡灌洗液等呼吸道標本塗片找真菌、麴黴培養、血及肺泡灌洗液半乳甘露聚醣（GM）試驗、麴黴抗體檢測、PCR等。除經典的診斷方法外，本例患者還使用了病原學高通量二代測序檢測，對麴黴病診斷予以驗證的同時，幫助排除了其它病原感染可能性。
根據2016年IDSA麴黴病診治指南，對於侵襲性麴黴病，建議儘快首選伏立康唑抗真菌治療以控制感染，備選藥物包括脂質體兩性黴素B與艾沙康唑，也可考慮伏立康唑聯合棘白菌素治療，但不推薦棘白菌素單藥治療。建議至少治療6-12周，但主要依據患者的免疫抑制持續時間、感染部位和疾病改善的證據指導療程。根據2017年ESCMID-ECMM-ERS指南，推薦慢性麴黴菌病患者長期口服抗真菌治療以改善全身及呼吸道症狀，降低痰血、肺毀損及肺纖維化程度，藥物可選伊曲康唑、伏立康唑或口服泊沙康唑治療，療程至少6月。
參考文獻
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圖文編輯：小小