細思極恐！
前 言
沒有呼吸困難的雙肺瀰漫性病變，可以反覆肺活檢，坐等病理，慢慢揣摩、研究病情。然而，雙肺瀰漫性病變伴呼吸困難，隨時可能病情惡化危及生命，是呼吸內科的難點，需要儘早明確病因、儘早治療。
面對這樣的患者，該如何處理才是最佳方案？
美國佛羅裡達州的一位患者，雙肺磨玻璃伴呼吸困難，當意識到自己大限將至，他鼓起勇氣對醫生說：「醫生，我知道這樣不好，但不管你做什麼，請告訴我，你會從中汲取經驗的。」醫生答應了他！
《新英格蘭醫學雜誌》報導了這個病例，我們能從中學到什麼呢？
病例報導
一位64歲的男子，呼吸急促、咳嗽、低氧血症。
既往史：左肩黑色素瘤病史。4年前在另一家醫院行淋巴結活檢呈陰性。在過去的10年裡，他每周抽幾支雪茄，不喝酒也不吸毒。他是一名行政人員，最近家裡開始裝修。母親72歲時死於結腸癌；父親30多歲時因不明原因死亡。
在這次就診的4周前，他的右上臂開始變得笨拙，並且很難寫下他的名字。2周後，症狀仍然存在，患者看了初級保健醫生。頭部CT顯示左額葉不規則低密度陰影。口服地塞米松治療，但患者的症狀沒有好轉。
患者頭顱有包塊，醫生莫名其妙的讓患者口服地塞米松治療，醉了，感覺不是患者腦袋有包，而是醫生腦袋有包啊。
患者轉至急診科就診，血壓158/95 mmHg，血氧飽和度97%，與左手相比，右手活動減慢、精確定位能力較弱。
頭部MRI：左額葉局灶性病變，環形強化。
圖1
胸部、腹部和骨盆CT：右上肺2.2釐米的實性結節，無鈣化。
圖2
CT引導下右肺結節細針抽吸活檢：轉移性黑色素瘤。
11天後，腦部病灶被切除，病理檢查：轉移性黑色素瘤。
給予地塞米松、左乙拉西坦（抗癲癇藥）和奧美拉唑治療。
在接下來的2個月，行頭顱輔助放療。地塞米松的劑量逐漸減少，開始用單克隆抗體（伊匹木單抗+納武單抗）治療。
病情變化
單克隆抗體（伊匹木單抗+納武單抗）治療的第二周期，也就是診斷轉移性黑色素瘤後的3月，患者出現咳嗽、發熱、呼吸困難。
查體：體溫37.2℃，血壓108/47 mmHg，脈搏92次/分，血氧飽和度48%。雙肺囉音。
腎、肝功能正常。甲型和乙型流感病毒核酸檢測陰性、鼻咽拭子的腺病毒、偏肺病毒、呼吸道合胞病毒和1、2和3型副流感病毒抗原檢測也呈陰性。
胸片示雙肺瀰漫性病變。
圖3
胸部CT排除了肺栓塞，顯示瀰漫性磨玻璃陰影，小葉間隔增厚，輕度牽引性支氣管擴張。
圖4
病原學檢查陰性，感染的依據不足，單克隆抗體（伊匹木單抗+納武單抗）是免疫檢查點抑制劑，屬於免疫治療，可引起肺炎。
初步診斷：免疫檢查點抑制劑治療引起的肺炎。
免疫檢查點抑制劑導致的肺炎，會迅速惡化危及生命。靜脈注射甲基強的松龍，暫停免疫治療。經上述處理，低氧血症減輕，患者在第4天出院。
出院後給予大劑量口服強的松，計劃在8周內逐漸減少劑量，同時給予維生素D、鈣和質子泵抑制劑預防激素的不良反應。另外，口服甲氧苄啶-磺胺甲惡唑預防感染。
病情再次變化
出院15天後，患者嚴重腹瀉（每天大約12次水樣大便）。糞便中艱難梭菌毒素檢測陰性。給予甲硝唑經驗性治療，腹瀉次數減少到每天3、4次。
結腸鏡檢查：迴腸、結腸和盲腸水腫、潰瘍、化膿性改變。
結腸活檢標本蘇木精和伊紅染色顯示明顯的隱窩上皮細胞凋亡。微生物學檢查陰性。這些發現與免疫檢查點抑制劑治療引起的結腸炎一致。
圖5
儘管使用了大劑量糖皮質激素治療，但患者的臨床症狀沒有改善，嚴重腹瀉持續存在。給予英夫利昔單抗（腫瘤壞死因子α抑制劑）治療免疫治療引起的結腸炎。
患者腹瀉症狀無緩解，住院第二周，患者昏昏欲睡，出現肌無力、腱反射減弱。考慮免疫檢查點抑制劑治療引起的神經毒性作用，靜脈注射免疫球蛋白治療5天，但病情繼續惡化。
住院後17天，因低氧性呼吸衰竭接受氣管內插管，緊接著便是熟悉的一幕：萬古黴素、頭孢吡肟、甲硝唑、氨苄西林、阿昔洛韋、美羅培南、伊沙康唑等抗生素狂轟濫炸。
住院後18天，1,3-β-D-葡聚糖升高。痰培養示麴黴生長。
患者呼吸狀況持續惡化，出現急性腎功能衰竭，休克。患者在第24個住院日死亡。
最終診斷
遺體解剖示肺部、頭顱麴黴感染。
圖6
最終診斷：與轉移性黑色素瘤（無活動證據）、免疫檢查點抑制劑治療導致的毒副作用相關的麴黴感染。
後 記
腫瘤免疫治療已經成為繼手術、放療和化療之後的重要療法，是目前最熱門的腫瘤治療手段之一。免疫治療從原先的依靠外界方式殺死腫瘤，到依靠自身免疫系統殺死腫瘤，顛覆了人們以往對於腫瘤治療的觀念。目前腫瘤免疫治療主要包括免疫疫苗、免疫檢查點抑制劑治療、過繼性免疫細胞治療、細胞因子治療等，其中免疫檢查點抑制劑治療以其顯著的臨床療效而備受矚目。
免疫檢查點抑制劑治療可導致皮膚毒性、消化道毒性、內分泌病、肝臟毒性、肺炎等。
免疫檢查點抑制劑導致的肺炎惡化迅速，需要進行嚴密隨訪，診斷需排除感染、自身免疫病等，必要時考慮氣管鏡檢查和肺部活檢。治療需要糖皮質激素，如果症狀仍持續或加重，則需要增加其他免疫抑制治療，如英夫利昔或黴酚酸酯。
激素和免疫抑制劑的使用是個世界性難題。
因考慮免疫檢查點抑制劑治療引起的肺炎，該患者最初使用大劑量糖皮質激素和腫瘤壞死因子α抑制劑治療，免疫力下降，使患者處於病原體感染的高風險之中。
這個患者最近裝修了他的家，這增加了暴露在土壤和環境中黴菌孢子的可能性。
最後，患者因播散性真菌感染死亡。
對於免疫力低下的患者，即使給予針對性抗真菌治療，病死率仍然很高。
參考文獻：
Virginia M. Pierce, M.D., David M. Dudzinski, M.D., Meridale V. Baggett, M.D.et al.Case 9-2020: A 64-Year-Old Man with Shortness of Breath, Cough, and Hypoxemia.N Engl J Med 2020;382:1150-9.DOI: 10.1056/NEJMcpc1909621.
本文首發：醫學界呼吸頻道
本文作者：雲南省一院 孫丹雄
責任編輯：施小雅
版權申明
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