▎藥明康德/報導
9月10日，受業界高度關注的2019年拉斯克獎（The Lasker Awards）正式揭曉。在生命科學和醫學領域, 拉斯克獎素有「諾貝爾獎風向標」之稱。今年的拉斯克基礎醫學研究獎頒發給了發現B細胞和T細胞的兩名科學家馬克斯·庫珀（Max D. Cooper）博士和雅克·米勒（Jacques Miller）博士，拉斯克臨床醫學研究獎頒發給了有「乳腺癌救命藥」之稱的赫賽汀（Herceptin）的發明團隊：麥可·謝潑德（H. Michael Shepard）博士，丹尼斯·史萊門（Dennis J. Slamon）博士，以及阿克塞爾·烏爾裡希（Axel Ullrich）博士。
赫賽汀發明團隊，2019年拉斯克臨床醫學研究獎得主（圖片來源：laskerfoundation.org）
說到乳腺癌，大家應該並不陌生。乳腺癌是人類第二高發癌，更是女性癌症死亡的主要原因。人類與乳腺癌的戰鬥史，可以追溯到公元前30世紀的古埃及時代。在考古人員出土的約公元前3000年～2500年的古埃及艾德溫·史密斯外科手術手稿（Edwin Smith Surgical Papyrus）中，就有乳腺癌病例的記載，但對於乳腺癌的治療方法，該手稿上的記載是「無」。
艾德溫·史密斯紙草文稿（Edwin Smith Papyrus）（圖片來源：參考資料[3]）
隨著科技進步和醫學發展，科學家們已開發出一系列對抗乳腺癌的療法。本文中，藥明康德內容團隊將通過對乳腺癌治療的「前世今生」進行梳理，帶大家一覽，在幾千年的歷史長河中，人類如何與乳腺癌鬥智鬥勇。
從「黑膽汁」到「切、切、切」
關於乳腺癌病因的探索，最早可以追溯到希波克拉底（Hippocrates）時代。這名「醫學之父」認為，乳腺癌是身體裡的「黑膽汁」聚集過多引起的一種全身性疾病。在此基礎之上，古羅馬名醫蓋倫（Gallen）提出，如果乳腺腫瘤的位置易於切除，則可以通過手術進行治療。也是從那時起，乳腺癌正式進入手術治療時代。
早期文獻記載顯示，當時乳腺癌手術主要以單純腫瘤切除為主，而且病發率及死亡率非常高，患者預後極差。直到文藝復興時期，科學家們才開始鑽研乳腺解剖學和乳腺致病機理，手術也開始從只切除乳腺腫瘤擴大到切除腫瘤周圍的一些組織甚至整個乳房。到了十八、十九世紀，這種「切、切、切」的理念又得到了外科醫生的進一步「發揚光大」，因為醫學界認為乳腺癌是一種局部疾病，通過擴大手術範圍就有可能根治這種頑疾，其中美國外科專家威廉 豪斯泰德（William Halsted）博士更是憑此被載入了乳腺癌外科史冊。
威廉 豪斯泰德博士（圖片來源：John H. Stocksdale [Public domain]）
1882年，豪斯泰德博士創立「乳腺癌根治術」（又稱「Halsted手術」），將切除範圍從乳腺拓寬到周圍的淋巴和胸肌。在豪斯泰德博士看來，乳腺癌轉移的第一站是區域淋巴結，隨後才進入循環系統轉移到身體其它部位，因此完整切除腫瘤及區域淋巴結就可能治癒乳腺癌，而切除胸肌可以避免腫瘤殘餘。根據豪斯泰德博士在1894年發布的數據，Halsted手術使乳腺癌手術復發率由當時的58%～85%降至6%，效果非常顯著。但是該手術有一大缺點——會對患者身體造成永久性的損傷，而且研究人員後來發現它並沒有提高患者的整體生存率。
但在乳腺癌外科史上，Halsted手術仍具有重要意義，在20世紀上半葉之前，該手術一直是乳腺癌外科治療的金標準。直到20世紀中葉以後，科學家逐漸認識到乳腺癌從發病起即是全身性疾病，盲目擴大切除區域並不能改善患者預後，Halsted手術才開始逐漸退出舞臺。
奶牛引發的內分泌治療
在Halsted手術誕生後的半個多世紀裡，乳腺癌的治療方法迎來了重大突破，除了放療、化療這兩種癌症的通用療法之外，一種乳腺癌特有的治療方法也悄然出現。
19世紀末，英國外科醫生喬治·比特森（George Beatson）先生發現有些乳腺癌在患者停經後會暫時變小。曾經在蘇格蘭牧場工作過的比特森知道，摘除卵巢可以延長奶牛的泌乳期。這兩種現象引發了比特森的大膽猜想：人類的卵巢也可能控制著乳腺細胞的增殖。
喬治·比特森先生（圖片來源：Warneuke [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)]）
事實證明，比特森的猜想是正確的。3例晚期轉移乳腺癌患者在接受了卵巢切除手術後，她們的腫瘤生長的確得到了抑制。1896年，該研究成果在《柳葉刀》上一經發表，便引起了醫學界的廣泛關注，從此開啟了乳腺癌內分泌治療。比特森先生也因此被後人稱為「癌症內分泌治療之父」。不過當時的醫學界並不明白其中的奧妙，直到半個多世紀後，雌激素受體（estrogen receptor，ER）被發現，科學家們才逐漸揭開了這層迷霧。
今天的科學家們已經發現，雌激素、孕激素、生長激素等內分泌激素與乳腺癌的發生有著密切的聯繫。研究表明，大約60%的乳腺癌都是激素依賴型。因此，科學家們可通過開發抗激素藥物來抑制這類癌細胞的生長。
1978年，首個抗雌激素藥物他莫昔芬（三苯氧胺，tamoxifen）獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，標誌著乳腺癌正式進入內分泌藥物治療時代。在過去四十年，乳腺癌內分泌治療已取得長足的進步，除了以他莫昔芬為代表的選擇性雌激素受體調節劑外，第三代芳香化酶抑制劑和促性腺激素釋放激素激動劑類藥物也相繼登場。由於內分泌治療是通過抑制或減少相關激素分泌來達到治療目的，因此與手術、放療、化療相比，內分泌治療的針對性和選擇性更強，副作用較輕。
他莫昔芬分子結構式 (圖片來源：Fuse809 [Public domain])
赫賽汀——劃時代的靶向藥
在9月10日剛揭曉的2019年拉斯克獎中，一款名為赫賽汀（Herceptin，trastuzumab）的乳腺癌藥物的發明團隊摘得了今年的拉斯克臨床醫學研究獎。那麼赫賽汀為何方神聖？它的發明團隊因何而能獲此殊榮？這一切還要從上個世紀70年代說起。
20世紀70年代中葉，隨著對人類基因研究的不斷深入，科學家們逐漸發現我們體內的一些基因會誘發癌症的發生。於是，科學家們開啟了搜尋癌細胞生長基因「幫兇」之旅。
1985年，基因泰克（Genentech）的科學家阿克塞爾·烏爾裡希（Axel Ullrich）博士與他的同事阿特 列文森（Art Levinson）博士發現了一個和人類表皮生長因子受體（EGFR，也叫HER1）基因很類似的基因，因此將它命名為HER2，但是基因泰克當時並不知道它有什麼用。直到1986年夏天，烏爾裡希博士在一場研討會上分享了HER2的故事，HER2的重要性才被加州大學洛杉磯分校丹尼斯·史萊門（Dennis J. Slamon）教授發現，於是兩人一拍即合，開始了之後長達多年的合作。
1987年，史萊門教授團隊報導了HER2與乳腺癌的關聯性：在大約30%的乳腺癌細胞裡，HER2基因的表達量極高，竟可達正常細胞的100倍！後續的研究則發現，乳腺癌患者中，HER2基因表達量越高，預後就越差，死得也就越快。這一驚人的發現讓研究人員靈光一現：如果通過藥物控制住HER2這個「幫兇」，應該可以治療這類乳腺癌患者。
可是，什麼樣的藥物才能夠攻擊HER2這個靶標呢？基因泰克的科學家們將眼光瞄向了人體免疫系統對抗細菌和病毒的蛋白質——抗體。因為HER2是一種受體蛋白，需要與配體結合才能發揮作用，所以科學家希望通過抗體來抑制HER2與配體的結合，進而抑制它的功能。然而當麥可·謝潑德（H.Michael Shepard）博士和他的同事們成功設計出適用於人體治療的抗體時，欣喜之情卻被潑上了一盆冷水。原來在當時，基因泰克的第一個癌症療法臨床試驗剛剛宣告失敗。尚處於初創期的基因泰克決定停止HER2臨床試驗，不再冒險繼續支持這種尚未有成功先例的新藥開發。
基因泰克的退出一度讓HER2項目來到了死亡的邊沿。然而史萊門教授和基因泰克參與這個項目的科學家們卻並不死心。那段時間，史萊門教授經常來到基因泰克的辦公大樓攔下路人，向他們介紹HER2項目令人印象深刻的研究數據。機緣巧合，基因泰克一位副總裁的母親在當時恰好被查出得了乳腺癌，深知乳腺癌患者多麼需要更新的治療選擇。因此，他也成為了HER2項目的支持者。大量無藥可治的患者也紛紛表示，自己自願參加臨床試驗。就這樣，在各方齊心協力的努力下，基因泰克終於重啟了這個項目。
1998年9月25日，這個日子讓史萊門教授和基因泰克永生難忘。經歷了長達十年的研發後，首個HER2靶向藥物赫賽汀終於獲批上市。從療效上看，只接受化療的乳腺癌患者一年死亡率是33%，即有三分之一的患者會在一年內去世。當化療加上赫賽汀後，死亡率減少到了22%。
赫賽汀與化療聯用顯著提高乳腺癌患者的無疾病生存期和無進展生存期（圖片來源：
laskerfoundation.org）
在赫賽汀問世後，科學家們也開始理解HER2在癌症中扮演的角色，並繼續探索開發出了一系列以HER2為靶點的具有不同作用機制的靶向藥物，包括羅氏（Roche）的Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）和Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine），葛蘭素史克（GSK）的Tykerb (lapatinib，拉帕替尼)，Puma Biotechnology的Nerlynx（neratinib，來那替尼），以及恆瑞醫藥的艾瑞妮（馬來酸吡咯替尼片）。
已上市的HER2靶向藥
在乳腺癌乃至癌症的治療史上，赫賽汀的問世都具有劃時代意義——它不僅是人類歷史上第一個靶向致癌蛋白的單克隆抗體藥物，也是第一個用於實體瘤治療的分子靶向藥物，開啟了科學家探索癌症分子靶向藥的大門。作為首個靶向致癌蛋白的單克隆抗體藥物，赫賽汀自上市以來，已經惠及230萬名乳腺癌患者，它已成為女性乳腺癌患者的「救命藥」，這也是赫賽汀發明團隊榮獲2019年拉斯克臨床醫學研究獎的原因。在此，我們向把這個發現轉變為創新療法的科學家們，以及勇敢參加臨床試驗的患者們致敬！
揭開遺傳的面紗
在HER2的研究團隊之外，另一些科學家也在乳腺癌發病原因的研究方面取得了重大突破。1990年，當時在加州大學伯克利分校（UC Berkeley）任教的瑪麗·克萊爾·金（Mary-Claire King）博士發現了一種與遺傳性乳腺癌有關的基因——BRCA1。4年後，科學家們又發現了另一種相關的基因——BRCA2。
Mary-Claire King博士：BRCA1基因發現者，2014年拉斯克獎、2016年美國國家科學獎得主（圖片來源：Uwe Dettmar/Paul-Ehrlich-Stiftung [Public domain]）。
BRCA1和BRCA2是人體中與修復DNA損傷有關的基因，這些基因上發生的突變導致DNA修復無法正常進行，進而可能導致包括乳腺癌在內的多種癌症的發生。研究發現，大約5%-10%的乳腺癌患者攜帶有BRCA基因突變，攜帶有BRCA基因突變的患者一生患乳腺癌的機率為40-87%，患卵巢癌的機率為16-60%。
儘管科學家在上世紀90年代已發現了BRCA基因與乳腺癌之間的關聯，但是在過去的20多年裡，對攜帶有BRCA基因突變的乳腺癌患者並沒有獨特的療法。直到2018年，阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza(olaparib，奧拉帕利)和輝瑞（Pfizer）的Talzenna（talazoparib）兩款靶向療法才在美國獲得FDA批准，治療攜帶生殖系BRCA基因突變的HER2陰性轉移性乳腺癌患者。
Lynparza和Talzenna都是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，能夠抑制細胞中PARP蛋白修復DNA的功能。在腫瘤細胞中，如果出現BRCA基因突變，雙鏈DNA斷裂的修復就會受到明顯影響。此時倘若再抑制能夠修復單鏈DNA損傷的PARP蛋白，腫瘤細胞中的DNA損傷就會積重難返。這種同時改變兩種基因或蛋白質會導致細胞死亡的作用機理，也被稱為「合成致死」。也正是因為它所針對的是帶有BRCA基因突變的癌細胞，PARP抑制劑不容易「誤傷」到健康細胞。目前已經有4款PARP抑制劑獲得FDA批准上市。不過GSK公司的Zejua（niraparib）和Clovis Oncology公司的Rubraca（rucaparib）尚未獲得批准治療攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者。
隨著對乳腺癌致病機理研究的不斷深入，除了BRCA基因外，科學家們還發現了ATM、PALB2、PTEN、TP53等與乳腺癌有關的基因。然而由於這些基因突變在乳腺癌患者中並不常見，所以科學家們取得的進展也沒有那麼多，目前尚未有針對這些基因突變的靶向藥物上市。
邁入免疫治療新紀元
得益於癌症生物學研究在上世紀80年代、90年代取得的重大進展，科學家們在最近20年裡對癌症的理解和認識，要大大超過過去幾個世紀的總和。而隨著病理學、分子生物學、基因組學、基因檢測等學科和技術的發展，科學家們已經認識到乳腺癌是一類分子水平上具有高度異質性的疾病，並開發出了許多應對不同類型乳腺癌的策略和創新療法（見下表）。
在這些創新藥物中，最具有裡程碑意義的是乳腺癌免疫療法的到來。近年來，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法在癌症治療中掀起了一場新的革命。到了2019年，這一顛覆性的創新療法向最難治的乳腺癌類型——三陰性乳腺癌發起了挑戰。
三陰性乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性的乳腺癌患者，佔所有乳腺癌病理類型的10%-20%。這些受體均為陰性，意味著前述的內分泌藥物和HER2靶向藥物都不會有效果，只能使用放療和化療來控制病情。可以想像，患者的預後也極差。
2019年3月，美國FDA批准羅氏公司的抗PD-L1單抗Tecentriq（atezolizumab, 阿特珠單抗）聯合化療治療三陰性乳腺癌，該聯合療法的獲批不僅標誌著三陰性乳腺癌終於迎來了首款靶向藥，也標誌著乳腺癌治療正式進入免疫治療新紀元。試驗結果顯示，在患者的無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）方面，Tecentriq聯合化療均優於對照組，尤其是在表達PD-L1的三陰性乳腺癌患者中，接受聯合療法的患者的中位總生存期達到了25個月，比對照組的15.5個月延長了近10個月！
更令人高興的是，目前科學家還在探索其它治療三陰性乳腺癌的免疫療法，有一些已取得了欣喜的進展。2019年7月，默沙東宣布其抗PD-1單抗Keytruda（pembrolizumab）聯合化療在針對三陰性乳腺癌的3期研究中已達到主要終點。我們期待，未來有更多針對三陰性乳腺癌的免疫療法獲批上市，讓這類患者看到更多的選擇和希望。
結語
從古埃及時代到今天的約五千年時間裡，乳腺癌的治療經歷了無藥可治、手術、放療、化療、內分泌治療、靶向治療等多個時代。得益於這些療法的誕生、發展和乳腺癌早期篩查的推廣，在過去的三十年裡，乳腺癌患者的生存率和生活質量已得到極大提高。自20世紀90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈現下降趨勢。
不過，科學家們並沒有停止對乳腺癌疾病的探索。作為全球癌症的主要負擔之一，人類對乳腺癌的攻堅戰遠未結束。更多新型候選藥物也正在研發之中，以期有朝一日獲批上市，造福患者。在此，我們也向這些與乳腺癌抗戰的勇士和戰士們致敬。正是這些研發人員們的堅守，以及患者及其家庭的信任，才讓諸多乳腺癌療法成為可能。
題圖來源：Pixabay
參考資料
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