2020年12月17日訊 /
生物谷BIOON/ --再鼎醫藥（Zai Lab）合作夥伴MacroGenics是一家專注於開發和商業化創新性單克隆抗體療法治療癌症的生物製藥公司。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（
FDA）已批准Margenza（margetuximab-cmkb），聯合化療方案，用於已接受過2種或多種抗HER2方案治療、其中至少一種用於治療轉移性疾病的轉移性HER2陽性
乳腺癌成人患者。
特別值得一提的是，
Margenza是第一個在頭對頭3期臨床試驗中與羅氏王牌生物製劑Herceptin（赫賽汀，通用名：trastuzumab，曲妥珠單抗）相比顯著改善無進展生存期（PFS）的HER2靶向療法，該藥的批准上市，將為HER2陽性轉移性乳腺癌患者群體帶來一種新的治療選擇。
Margenza是MacroGenics管線中獲得監管批准的第一個產品，其活性藥物成分為margetuximab，這是採用MacroGenics專有Fc優化技術平臺開發的一種靶向阻斷HER2蛋白的新型Fc結構域優化免疫增強單克隆抗體。margetuximab具有與曲妥珠單抗相似的HER2結合和抗增殖作用，同時其工程化的Fc結構域能夠增強免疫系統的參與。
2018年11月底，再鼎醫藥與MacroGenics達成戰略合作，獲得了3款免疫
腫瘤學產品在大中華區的開發和商業化權利，其中就包括margetuximab。
margetuximab-Fc結構域優化（點擊圖片，查看大圖）
此次批准，基於關鍵性3期SOPHIA研究（NCT02492711）的安全性和療效結果。這是一項頭對頭、隨機、開放標籤研究，正在評估margetuximab+化療相對於曲妥珠單抗+化療治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。入組研究的患者必須在轉移性疾病治療中接受過至少2種HER2靶向療法，或接受過帕妥珠單抗（新）輔助治療和至少一種HER2靶向療法治療轉移性疾病，轉移性疾病中總的療法不超過3種療法。該研究共入組了536例患者，這些患者之前均已接受過Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠單抗）治療，約90%患者還接受過Kadcyla（ado-曲妥珠單抗 emtansine）治療。研究中，這些患者以1:1比例被隨機分配進入2個治療組，接受每3周一次靜脈輸注15mg/kg劑量margetuximab（n=266）或每3周一次靜脈輸注6mg/kg（或8mg/kg的負荷劑量）曲妥珠單抗（n=270），同時接受4種化療藥物中的一種（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、長春瑞濱，劑量按標準劑量）治療。
結果顯示，研究達到無進展生存期（PFS）主要終點：與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組疾病進展或死亡風險顯著降低24%（中位PFS：5.8個月 vs 4.9個月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。該研究入組的患者中，約85%攜帶CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，該等位基因與曲妥珠單抗和其他抗體療法的臨床反應降低相關。在這一預先指定的探索性亞組中，與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組疾病進展或死亡風險降低32%（中位PFS：6.9個月 vs 5.1個月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要終點總緩解率（ORR）方面，margetuximab+化療組為22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠單抗+化療組為16%（95%CI:11.8-21.0%）。
2019年12月在聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布的第二次中期總生存期（OS）分析是截止2019年9月發生了270個事件後開展的（
點擊查看）。在意向性治療（ITT）群體中，與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組中位OS延長了1.8個月（21.6個月 vs 19.8個月，HR=0.885；95%CI:0.693-1.130，p=0.326）。該研究的一項預先指定的探索性目標是評估CD16A等位基因變異對margetuximab活性的影響，結果顯示在攜帶CD16A 158F等位基因的患者中，與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組中位OS延長了4.3個月（23.7個月 vs 19.4個月，HR=0.793；95%CI:0.607-1.035，p=0.087）。在CD16A 158V等位基因純合的約15%患者中，曲妥珠單抗組表現優於margetuximab組。
最終的OS分析預計在2021年下半年進行。研究中，margetuximab+化療的安全性與曲妥珠單抗+化療具有可比性。margetuximab組與曲妥珠單抗組相比輸注相關反應更為常見（13% vs 3%），大多是1或2級，並與首次給藥相關。
人表皮生長因子受體2（HER2）是一種存在於某些癌細胞表面的蛋白質，能促進
腫瘤生長，並與侵襲性疾病和預後不良有關。大約15-20%的乳腺癌病例是HER2陽性。以HER2為靶點的單克隆抗體（mAb）大大改善了HER2陽性乳腺癌患者的預後，目前已成為早期和晚期乳腺癌的標準治療方法。然而，對於接受這些藥物治療病情進展的轉移性乳腺癌患者而言，目前還沒有批准的HER2靶向療法。對於復發性或難治性患者，推薦使用持續的HER2阻斷，但在三線和超出三線治療之外還沒有批准的治療方法，在使用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和ado-trastuzumab memtansine（T-DM1）疾病進展後也沒有制定標準護理。
除了探索margetuximab在乳腺癌中的潛力之外，MacroGenics公司也正在與默沙東合作，將margetuximab與PD-1
腫瘤免疫療法Keytruda聯合用藥，通過同時調動先天免疫和適應性免疫治療HER2陽性胃食管癌患者。
今年7月，雙方公布了margetuximab+Keytruda治療HER2陽性晚期胃食管腺癌（GEA）II期研究（CP-MGAH22-0，NCT02689284）結果，數據顯示，中位隨訪19.9個月：（1）在整個人群中，客觀緩解率（ORR）為18%、疾病控制率（DCR）為53%、中位無進展生存期（PFS）為2.7個月、中位總生存期（OS）為12.5個月；（2）在HER2高表達（HER2 IHC3陽性）和PD-L1陽性的雙陽性亞組患者中，ORR為44%、DCR為72%、PFS中位數為4.8個月、OS中位數為20.5個月；（3）在HER2擴增（HER2amp）陽性/HER2 IHC3陽性/PD-L1陽性的三陽性亞組患者中，ORR為60%、DCR為80%。
與先前關於margetuximab在其他
腫瘤類型中的研究一致，該研究中對治療的GEA患者樣本進行的相關分析顯示抗HER2特異性T細胞免疫增強，提示先天性和適應性免疫反應的參與潛力。（生物谷Bioon.com）
原文出處：MacroGenics' first product Ok'd by the
FDA, for breast cancer