謠言粉碎機:殺菌藥一定優於抑菌藥?頭孢+阿奇不能聯用?

抗菌治療是臨床診療的重點與熱點。隨著臨床研究不斷發展，許多觀點都被推翻或存在爭議，比如這兩個：

抗菌治療應優先使用殺菌藥，殺菌藥比抑菌藥起效更快、效果更佳。

頭孢類與阿奇黴素不能聯合應用。

這種兩種說法靠譜嗎？有證據支持嗎？

殺菌藥一定優於抑菌藥？

殺菌藥優於抑菌藥，殺菌藥療效更佳，這是感染病學領域最為普遍的教條之一。

殺菌藥（bactericidal drugs）是指具有直接殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青黴素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等。

抑菌藥（bacteriostatic drugs）是指具有抑制細菌生長與繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物，如大環內酯類、四環素類、磺胺類等。

抗菌藥物殺菌越迅速則臨床療效更佳，正所謂的速戰速決。但實際臨床數據並不支持這一推斷，而且學界對殺菌和抑菌的理解還不統一。殺菌抑菌的定義源自體外實驗而非特異的臨床實踐原則，沒有臨床證據支持殺菌藥優於抑菌藥。

2018 年 Wald-Dickler 等在 CID 上有系統文獻回顧：《破除神話：殺菌 VS 抑菌》，作者檢索到 1985 年之後出版的 56 個 RCT，頭對頭比較研究了殺菌藥與抑菌藥對侵入性細菌感染的療效，從 49 個臨床試驗發現兩者療效沒有差異，包括如傷寒、重症肺炎、嚴重膿毒症等高致死率的危重感染。

確實有研究發現了殺菌藥與抑菌藥的療效差異，6 個臨床試驗發現抑菌藥利奈唑胺療效優於殺菌藥萬古黴素或頭孢類。只有一個臨床試驗結果相反，此試驗比較了替加環素與亞胺培南治療呼吸機相關肺炎（VAP）的療效，結果發現替加環素效果較差，但是隨後的藥學分析發現替加環素使用劑量過低，導致了治療敏感細菌效果較差，於是提高到兩倍劑量後，替加環素的療效與亞胺培南相似。

爭議的最後一片陣地是感染性心內膜炎（IE）。1950 年代學者 Finland 發現四環素類、大環內酯類抑菌藥治療 IE 結局較差。[10/11]同樣的，有兔子動物試驗 [12]與病例系列報導（case series）用克林黴素治療金葡菌主動脈瓣心內膜炎失敗率過高，從這些研究得出結論：抑菌藥治療 IE 療效較差。這個推斷是有問題的，四環素類與大環內酯類血藥濃度極低，基於藥學原則（低血藥濃度），用於治療血流感染不合適。

有研究比較了快速與慢速殺菌藥的療效。達託黴素是快速殺菌藥，而萬古黴素則是慢速殺菌藥，臨床研究結果發現治療金葡菌血流感染與右側心內膜炎，達託並不佔優勢。儘管還沒有 RCT，但根據現有的病例系列報導，抑菌藥利奈唑胺對於 IE 治癒率較高，而快速殺菌藥達託黴素治療部分左側心內膜炎效果並不理想。

筆者觀點：沒有明確的證據支持殺菌藥比抑菌藥臨床療效更佳。大量頭對頭的研究發現兩者臨床結局與死亡率並無差異，即使有差異也是抑菌藥優於殺菌藥；臨床發現所謂的殺菌藥療效更佳，往往是劑量不適合和 / 或感染部位藥物濃度不足導致的。

頭孢類與阿奇黴素不能聯用？

抗菌藥物作用性質可分為四大類型：

Ⅰ 類：繁殖期殺菌藥：β-內醯胺類，如青黴素類、頭孢類等；

Ⅱ 類：靜止期殺菌藥：氨基糖甙類、多粘菌素類等；

Ⅲ 類：快速抑菌藥：四環素類、大環內脂類等；

Ⅳ 類：慢速抑菌藥，磺胺類等。

傳統觀點認為：聯合使用上述兩類抗菌藥時，可產生協同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、無關或相加（Ⅰ+Ⅳ）四種效果。為達到聯合用藥的目的，需根據抗菌藥物的作用性質進行恰當的配伍。

「Ⅰ+Ⅲ= 拮抗」，靠譜嗎？

按上述觀點，頭孢類 + 阿奇黴素屬於「Ⅰ+Ⅲ= 拮抗」組合， Ⅲ 類抗菌藥迅速抑制蛋白質合成而使細菌處於靜止狀態，造成 Ⅰ 類抗菌藥抗菌活性減弱而產生拮抗作用，會降低用藥效果，因此不能聯合應用。

但真實世界的情況則相反：兩藥聯合可以覆蓋社區獲得性肺炎（CAP）最常見的致病菌：肺炎鏈球菌、肺炎支原體等，取得更佳的療效。

2007 年有回顧性研究比較了 β-內醯胺 + 大環內酯聯合與氟喹諾酮單藥的療效，結果發現對於肺炎嚴重指數（PSI）V 級的患者，β-內醯胺 + 大環內酯聯合組的 14 天與 30 天死亡率明顯較低 [14]。2016 年 JAMA 系統回顧發現成人住院 CAP 予 β-內醯胺聯合大環內酯較單用 β-內醯胺伴更低的短期死亡率 [15]。臨床未發現所謂的拮抗作用。

此外，2016 年中國指南、2019 年美國 IDSA 指南等國內外諸多指南均推薦 β-內醯胺聯合大環內酯用於 CAP 的經驗性抗菌治療。

「Ⅰ + Ⅱ= 協同」？也不一定

傳統理論認為繁殖期殺菌藥 β 內醯胺類聯合靜止期殺菌藥氨基糖甙類有協同作用，可加速殺滅金葡菌、更迅速的清除血液的細菌。

但多個 meta 分析比較了 β 內醯胺類聯合氨基糖甙類與 β 內醯胺類單藥治療的療效，發現兩個方案治癒率與死亡率沒有差異，而聯合組腎毒性更明顯。2018 年 JAMA 發表的綜述對於天然瓣膜 IE 不再推薦聯合氨基糖甙類 [13]，因為所有的臨床證據提示快速殺滅細菌並無臨床獲益，所以聯合氨基糖甙類一般僅限於難治性金葡菌血流感染，而且要求短療效以減少其腎毒性。

討論與小結

應用各類抗菌藥治療細菌感染性疾病的過程中，應注意機體、細菌和藥物三者之間在防治疾病中的相互關係（圖1）。

圖1 人體-抗菌藥-細菌之間的關係

制定抗感染方案時，需要考慮的主要因素包括：

細菌：毒力、致病力、菌量、耐藥性等；

抗菌藥物：優化劑量、組織滲透性、病灶局部組織的藥物濃度、療程、不良反應等；

患者：年齡、體重、肝腎功能、免疫狀態、合併疾病等。

臨床抗菌方案應綜合考量、個體化選擇，而不是教條的套用殺菌 / 抑菌與協同 / 拮抗，這套理論已經過時，應該摒棄。藥物治療的目的是改善臨床結局，這才是最重要的，畢竟：

臨床有效才是王道！

| 號內福利

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策劃 | 小舒克 緒國

作者 | 李勇 蘇州市立醫院

題圖 | 站酷海洛

參考文獻

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