這部電影採用插敘、倒敘等方式將前兩部中的隱藏劇情一一展現出來。楊錦榮在前兩部影片中並未出現，在第三部中以他為中心完美補充了前兩部劇情中的時間差。
「城裡的人想出來，城外的人想進去。」身為韓琛內線的劉建明一直很羨慕陳永仁，他希望擺脫黑社會的陰影，成為一個好警察。陳永仁犧牲後，劉建明需要清除內鬼洗白自己。梁警司的手下，攔截了陳永仁犧牲前寄出的郵件，郵件裡面是韓琛和他內線的錄音帶，從而得知警方一共五個內鬼。林國平已成替罪羊而死。陳俊被楊錦榮查出，在辦公室自殺，這一幕恰好被劉建明目睹。而楊錦榮也在錄音帶中，所以劉建明以為五個內鬼就是他自己、林國平、梁警司手下、陳俊和楊錦榮。
劉建明在陳永仁死後，被警方內部調查架空職權去了署務部。在巨大的精神壓力下，開始了清除內鬼行動。此時，已經知道劉建明是黑社會分子的mary（鄭秀文），打來電話要和他分手。韓琛的老婆也叫mary（劉嘉玲），正是因為她，劉建明才甘願做了韓琛的馬仔，開始了罪惡的起點。mary（鄭秀文）的分手電話將劉建明推向了崩潰邊緣。從心理醫生陳心兒處偷得陳永仁的催眠記錄，讓他深陷其中，分不清他自己是劉建明還是陳永仁。
劉建明懷疑楊錦榮也像他一樣想要清除內鬼而逼死了陳俊。所以安排兩個人的車位相鄰，在楊錦榮的車下安裝監聽器，被楊錦榮察覺，從而證實了沈澄的猜測。而後劉建明下藥，在保安科辦公室安裝監控都在楊錦榮的掌控之中。最後，楊錦榮對著攝像頭說道：兄弟，你是對的。」這是粵語原版中楊錦榮說的唯一國語，所以這句話是對大陸警察沈澄說的。
沈澄和陳永仁互相開槍的一幕很有意思，陳永仁開槍打瘸了沈澄，沈澄一槍打中陳永仁持槍的手臂（無間道1開篇陳永仁的手臂打著石膏就來源於此）。所以臥底開槍都留有餘地，不會致命。在無間道3最後，精神分裂的陳建明在爆頭楊錦榮後開槍自殺。因為只有內鬼和黑社會才玩爆頭，臥底是不會這樣開槍的。所以楊錦榮說的「對不起，我是警察」深深刺激了處於崩潰邊緣的他，而他的槍法暗示了他不可能成為一名好警察。就是這樣的絕望下，劉建明終於慘笑中對著自己開槍。
精神分裂、自殺未遂，活下來的劉建明被所有人拋棄，囚禁於永無天日的精神牢籠，這是真正的無間地獄。