保乳術後全乳放療（WBI）可提高保乳率和乳腺癌特異性生存，但WBI也可導致乳腺纖維化、形成不良外觀，明確放療誘髮乳腺纖維化的風險因素將有助於細化治療。有假說認為，乳腺放療敏感性受遺傳因素控制，其中侯選改變是TGFB1啟動子多態性C−509T。美國Grossberg教授在JAMA Oncol雜誌發表的研究首次前瞻性證實了放療導致乳腺纖維化的基因組標誌，即TGFB1 C−509T是乳腺纖維化的關鍵風險因素，評估TGFB1基因組型可指導乳腺癌更加個體化的局部治療。
TGFB1基因產物TGF-β可通過刺激成纖維細胞遷移、增殖和膠原釋放在正常和病理生理性纖維化過程中發揮作用，TGFB1 C−509T多態性能增加基因表達和血中TGF-β水平。回顧性研究顯示，TGF-β能增加部分人群放療誘導乳腺纖維化的風險，但近期RAPPER研究未能證實二者關係，不過該研究在纖維化評估方面存在欠缺。因此有必要進一步評估TGFB1 C−509T與乳腺纖維化風險間的關係。
本項研究擬前瞻性評估TGFB1 C−509T與放療誘導乳腺纖維化間是否存在關聯，纖維化評估採用醫師報告的LENT/SOMA量表，與RAPPER研究中採用的CTCAE纖維化評分量表相比，可改善纖維化嚴重程度評估的敏感性。
本項研究中的乳腺癌患者均來自一項開放式隨機臨床研究，≥40歲，0-IIA期，接受保乳手術，術後放療採用大分割WBI（42.56Gy，16個分割）與傳統分割WBI（50Gy，25個分割）二種方式，暴露因素為TGFB1 C−509T多態性，放療後至少觀察3年，採用LENT/SOMA量表評估≥2級乳腺纖維化。
研究共招募287例患者，其中167例的TGFB1基因型和3年放療誘導毒性的數據完整，其中89例（51%）患者具有至少一個拷貝的C−509T。12/87（13.8%）例具有C−509T和3/80（3.8%）例不具有C−509T的患者發生了≥2級乳腺纖維化，多變量分析顯示只有C−509T和術後美觀評分與乳腺纖維化風險明顯相關。
本項研究顯示TGFB1基因伴有至少一個拷貝C−509T時，患者在WBI後發生乳腺纖維化的風險增加，這種關係不依賴放療分割方案以及術後或放療前的美乳手術；而−509C純合子可阻止WBI後的乳腺纖維化，因為本項研究中此種基因型的患者只有3.8%發生了≥2級纖維化，而C−509T患者則有13.8%發生了≥2級纖維化。此結果與既往報導結果相似，即−509C純合子患者乳腺纖維化發生率低。本項研究首次前瞻性證實了基因因素與放療誘導遲髮乳腺纖維化相關。
確定放療毒性的遺傳風險因素研究中，最具挑戰性的部分就是如何精準、敏感的定義放療毒性結果。本項研究採用LENT/SOMA量表評估纖維化程度，有回顧性研究中採用該量表評估，證實了放療誘導乳腺纖維化與C−509T有關。本項研究中具有明顯臨床意義的纖維化定義為LENT/SOMA 2級（「明確的密度與硬度增加」，與1級纖維化定義「幾無可觸及的纖維化」很容易區分）。
本項研究結果與前瞻性RAPPER研究結果相矛盾，RAPPER研究採用的CTCAE纖維化評分量表，1級纖維化定義為「觸診時密度增加」， 2級定義為「明顯的密度增加、彈性很小」，1、2級間界線區分很模糊，造成評分不敏感，導致RAPPER研究中只有一例患者評為2級纖維化，因此該研究中遺傳學因素對纖維化影響的檢測效力非常有限。而本項研究的陽性結果則說明測量工具選擇的重要性。
纖維化用作本項研究的主要終點，是因為它是多种放療不良結果的基礎，如不美觀、功能減退以及影響生活質量。本項研究發現，C−509T增加乳腺纖維化風險，因此也增加不良功能性結果風險，導致乳腺萎縮、與纖維化相關的系列併發症，證實了結果間的臨床相關性。
然而纖維化並非驅動影響乳腺外觀、生活質量的全部因素，不良乳腺外觀是多因素結果，不僅與放療後纖維化相關，還與疾病本身、宿主因素、手術因素有關。本項研究觀察到，放療前美乳治療與遲發纖維化風險間具有明顯相關性，術後乳腺外觀欠佳反映的是腫瘤解剖位置不佳、較差手術操作或傷口癒合不良，每個因素均可導致癒合過程的纖維化增加，因此推測這種致纖維化環境也增加放療後遲發纖維化的發生。
C−509T基因型臨床最有意義的應用在於可幫助放療後乳腺纖維化風險評估，本項研究數據顯示，−509C純合子患者標準放療後乳腺纖維化風險很低。例如預後良好患者決定是否進行瘤床補量照射時， C−509T是否存在可能就會提供有益信息。當然這一應用還需要前瞻性進一步研究。目前正在評估TGFB1基因型在淋巴水腫風險和乳腺重建中的作用。
本項研究雖然隨訪時間達3年，但纖維化及其它放療相關毒性在3年後亦可發生，因此研究結果可能會低估C−509T作用；研究中患者人數較少會影響亞組分析結果，如種族分析顯示，西班牙患者攜帶C−509T的比例很高，但因人數較少無法進一步評估，人數過少也影響−509T純合子（只有14例患者）作用的評估；本項研究只納入了早期乳腺癌、接受中等放療劑量的患者，因此無法評估TGFB1基因型與局部進展期、炎症性或復髮乳腺癌的纖維化或功能性結果間的關係。
總之，本項研究證實，早期乳腺癌全乳放療後3年，C−509T增加≥2級乳腺纖維化風險（LENT/SOMA標準）、不良功能性結果風險，明確患者基因型有助於風險評估，並為發展治療方法提供理論基礎。
Association of Transforming Growth Factor β Polymorphism C-509T With Radiation-InducedFibrosis Among Patients With Early-Stage Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jul 19. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2583.
版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明「轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP」。28個腫瘤相關臨床試驗招募患者
點擊下方圖片即可查看詳情