原創 醫學界報導組 醫學界內分泌頻道
*本文所涉及專業部分，僅供醫學專業人士閱讀參考
這個內分泌疾病罕見，但也不容忽視！
青年男性
腹痛腹瀉伴便血
重度貧血
面部皮膚粗糙，溝壑明顯
四肢關節腫大
腸鏡示廣泛炎症病變；X片顯示骨質增生
……
此時，你的腦海中有蹦出任何診斷嗎？這有沒有可能只是某一種疾病的表現？
在北京協和糖尿病與內分泌轉化醫學論壇暨代謝性骨病高級研修班的會議（2020）上，來自北京協和醫院內分泌科的賈覺睿智醫生為我們帶來了一個這樣的病例分享。
病例簡介
患者，男性，28歲，主訴「腹瀉8年，便血1月」入院。
患者病史如下：
圖：患者病史
入院查體：
血壓123/67mmHg，心率80次/分，體溫36℃，血氧飽和度98%。
體重50Kg，身高167cm，身體質量指數（BMI）17.9Kg/m2，腰圍72cm。
貧血貌、杵狀指；心肺腹查體無特殊。
指診可見血便。
總結該患者的病例特點：
消化道病變（腹痛、腹瀉、便血）；
貧血；
低白蛋白血症；
骨髓纖維化；
杵狀指。
入院後完善消化道相關檢查：
口服小腸造影：小腸全程腸壁增厚伴強化；迴腸多發狹窄、潰瘍。
結腸鏡：末端迴腸及結腸黏膜腫脹，腸腔狹窄；結腸黏膜多發糜爛灶，多發節段性潰瘍。
腸白蛋白核素顯像：腸蛋白丟失，經小腸漏出。
病理：慢性炎症，灶性淋巴管擴張、潰瘍。
圖：左，患者口服小腸造影結果；中，患者結腸鏡結果；右，患者腸壁病理結果
這些消化道評估檢查未發現疾病特異性改變，不支持炎症性腸病。
貧血和骨髓纖維化的相關檢查結果如下所示：
（註：Hb：血紅蛋白；MCV：平均紅細胞體積；MCHC：紅細胞平均血紅蛋白濃度；Ret%：網織紅細胞百分比；WBC：白細胞計數；Plt：血小板計數；Fe：鐵濃度；TIBC：總鐵結合力；Fer：腫瘤性鐵蛋白；SFA：飽和脂肪酸；VitB12：維生素B12；OB：隱血試驗；hsCRP：超敏C-反應蛋白）
這些檢查結果提示，患者的低蛋白血症應為蛋白丟失性腸病，很可能是腸道廣泛炎症和潰瘍導致的。但上述的不典型潰瘍到底是什麼疾病導致的呢？該患者只是消化系統的疾病嗎？
請內分泌科會診後，補充發現：患者面部皮膚粗糙、增厚，額部皺褶；前臂及小腿遠端增粗；且有前額、雙手指及足趾皮膚進行性增厚和間斷雙膝關節痛、雙踝關節腫的病史。
這可是非常有提示意義的體徵！
進一步完善骨代謝評估，發現患者骨骼X線片顯示多部位骨皮質增厚且有遠端指骨骨溶解；此外，血清學檢查提示，鈣磷濃度低應該是腸道吸收不良導致的。
圖：骨代謝評估結果
註：（25OHD：25-羥維生素D；1,25(OH)2D3：1,25-二羥維生素D3；PTH：甲狀旁腺激素；β-CTX：β膠聯降解產物；ALP：血清鹼性磷酸酶）
結合該患者骨皮質增厚，遠端指骨溶解；皮膚增厚；杵狀指三大典型臨床特徵，終於聯想到了原發性肥大性骨關節病（PHO）的診斷標準。
圖：患者的典型臨床特徵和PHO診斷標準
罕見單基因遺傳性PHO，怎麼診斷怎麼治？
原發性PHO為罕見的常染色體隱性單基因遺傳病，研究發現其機制主要是通過影響前列腺素的降解過程而導致疾病發生發展。
圖：正常的前列腺素降解過程
基於突變的基因可分為1型和2型。1型為HPGD基因突變，導致前列腺素降解異常；2型是2012年章振林教授和夏維波教授共同首次發現的突變基因SLCO2A1，該基因突變導致前列腺素轉運異常，最終都導致前列腺素E2（PGE2）表達增高。
通過進一步對該患者進行基因檢測，最終確認該患者為SLCO2A1基因突變導致的原發性2型PHO。
該患者的前列腺素相關代謝指標水平異常也進一步證實PHO的診斷。
圖：該患者的血、尿PGE2和PGEM濃度
因此，最終對該患者的診斷為：
1.原發性肥大性骨關節病
小腸多發潰瘍伴狹窄（失蛋白腸病、維生素D缺乏）
骨髓纖維化
貧血
2.低白蛋白血症
3.繼發性甲狀旁腺亢進症
由於PHO的發病機制清晰，故其治療方案也是通過抑制PGE2升高為主要靶點，首選的是環氧化酶-2（COX-2）抑制劑：依託考昔60mg，每日1次，口服，至少一年。該患者胃腸道症狀嚴重，故先從30mg開始，後加量至60mg。治療後該患者皮膚症狀好轉，關節痛減輕，腹痛減少，便次減少。
但是該患者仍間斷出現便血、水腫，期間嘗試經典炎症性腸病的治療，如糖皮質激素、美沙拉嗪、沙利度胺，但效果不佳，仍需間斷輸血、輸白蛋白支持。
且患者在2015年、2018年出現便血加重，故停用依託考昔，先後行部分小腸切除術（60cm、50cm），並對其進行全腸外營養支持，輔以腸內營養支持。
因此，賈覺睿智醫生也提出了對PHO相關的胃腸疾病的疑問。
機制不清：理論上PGE2的升高是可減輕胃腸道黏膜炎性反應的，但PHO中卻表現為胃腸疾病。這提示過高和過低的PGE2都可導致腸道黏膜屏障紊亂，導致慢性腹瀉、消化道潰瘍，但其中機制仍不清楚。
病情更重：2型PHO的胃腸道疾病更易合併貧血、低蛋白血症和骨髓纖維化。
治療更難：因為首選的COX-2抑制劑的胃腸道副作用不僅限制其應用，且部分患者治療反應較差；而常規炎性腸病治療手段無效；嚴重病例多需要外科手術，但術後病情仍存在復發和加重風險；全腸外營養可達黏膜癒合，恢復飲食後存在的復發風險。
既往文獻也針對2型PHO相關胃腸疾病進行定義：SLCO2A1基因相關慢性腸病（CEAS）。其表現為小腸多發狹窄伴淺潰瘍（不具病理特異性表現）；消化道出血；腸道病變部位為迴腸（98%）＞十二指腸（48%）＞空腸（31%）。但CEAS的機制研究和治療發展仍需廣泛的研究和探索。
最後賈覺睿智醫生也針對這個病例提出了自己的體會：
1.重視特殊體徵：杵狀指、皮膚增厚、額部褶皺等；
2.早診斷、早治療：治療首選COX-2抑制劑；既往一些早期即接受治療PHO患者也有消化道受累症狀，但均不是很重，而該病例中的患者可能是由於疾病發展的較長故治療效果不佳，所以也提示我們，早診斷早治療是否有望改善PHO患者預後；
3.重視多學科合作：PHO是全身多系統受累疾病，故應聯合內分泌科、消化科、外科、營養科等多學科合作。
專家點評
在賈覺睿智醫生的病例分享後，徐進教授點評道，這是一個很有趣的罕見病，也為各位開拓了視野，並強調如果沒有在骨代謝方面有經驗的內分泌科醫生的會診，很有可能會誤診為炎性腸病。
孟迅吾教授提醒道，因為該患者的鈣、磷、鐵、維生素D等微量元素的吸收都顯示有問題，那麼其他微量元素的吸收如何呢？所以後續該患者的血鎂水平如何也是值得關注的。
專家簡介
孟迅吾教授
主任醫師、博士生導師
國內外發表醫學論文200餘篇，參與編輯和撰寫專著12部
從事的「原發性骨質疏鬆症的臨床和實驗研究」獲國家科技進步二等獎
因骨質疏鬆、甲狀旁腺功能亢進和維生素D的臨床和實驗研究獲衛生部科技進步一等、二等和三等獎
徐進教授
二級教授，博士生導師
山東省立醫院內分泌科主任醫師
山東省臨床醫學研究院內分泌代謝研究所副所長
泰山學者特聘專家
山東省有突出貢獻的中青年專家
濟南市專業技術拔尖人才
中華醫學會骨質疏鬆與骨礦鹽分會委員
山東省醫學會骨質疏鬆與骨礦鹽分會候任主任委員
山東省醫師協會骨質疏鬆與骨礦鹽分會主任委員
美國麻省總醫院訪問學者
賈覺睿智醫生
北京協和醫院內分泌科醫師醫學博士
擅長內分泌常見疾病和危重急症診治
研究方向：糖骨代謝相關性，罕見代謝性骨病臨床特徵和致病機制
承擔國家自然科學基金1項
發表SCI論文十餘篇，中文科技論文4篇
本文首發丨醫學界內分泌頻道
本文整理丨醫學界報導組-大月亮
報導專家丨賈覺睿智醫生
責任編輯丨泡芙
原創聲明
本文原創，轉載需聯繫授權
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