納米技術，聽上去就是一個高大上的技術。因為高大上，很多化妝品、保健品都在蹭這個納米技術的熱度。
但是，有一種抗腫瘤藥物，卻是實實在在的納米藥物，因為使用了納米技術，讓一個天然化合物的抗癌藥用價值得到了大大提高。
這個納米藥，就是白蛋白結合型紫杉醇（以下簡稱：白蛋白紫杉醇）。從紫杉樹到紫杉醇，再到白蛋白紫杉醇，這是一個典型的、可以寫進教科書的現代藥物研發的好故事。
1. 白蛋白紫杉醇的昨天：從樹皮裡走出的現代藥
上世紀60年代，美國科學家發現，一種叫太平洋紫杉樹的樹皮，有抗癌活性成分。幸虧那時候沒有微信，否則這個消息會漂洋過海來刷屏，太平洋紫杉樹的樹皮也有可能會被啃光。
幾年之後，這個活性成分被證明是紫杉醇。紫杉醇隨即被提純出來，用於臨床試驗。但是，當紫杉醇在1992年終於獲得批准用來治療卵巢癌的時候，就面臨了一個難題：6棵百年老樹，才能提純出足夠的紫杉醇來治療一個患者！即便當時把能砍的樹都砍了，一年所能提取出來的紫杉醇，只夠治療6000人，而當時美國卵巢癌一年的死亡數，就有1萬多人。
幸好，這個問題可以被化學合成搞定！科學家從歐洲紫杉中發現了豐富的半成品，用它來半合成紫杉醇，就可以解決紫杉醇的供應問題。
但是，作為一種治療眾多癌症的化療藥物，紫杉醇也是有問題的。只有依靠聚氧乙烯蓖麻油來溶解，才能保證紫杉醇有一定的溶解性和穩定性，但是20％～40%的患者中，注射這個溶劑會導致嚴重的過敏反應。為了預防過敏，患者在治療前需要預先使用激素藥物。
同時為了減少過敏反應，紫杉醇在靜脈注射之前需要大量稀釋，完成一次紫杉醇注射，一般需要三個小時，有時候甚至需要24小時，因為在有的情況下長時間靜脈注射的治療效果也更好。
針對紫杉醇不容易溶解在水裡的特性，科學家又經過了十多年的研究，找到白蛋白來作為納米載體，來承載紫杉醇。白蛋白是人體自身的蛋白，理論上不會像蓖麻油那樣引發免疫反應。
有人覺得奇怪了，白蛋白身體裡大把大把的有啊，幹嘛還要花錢買一個來當「載體」，不能用自己的白蛋白解決嗎？
這個納米的藥物不是簡單把白蛋白和紫杉醇混在一起，是一個精細的製作工藝，需要一定的壓力才能組裝這個納米藥，沒法靠什麼氣功把吃進去的紫杉醇壓成納米藥。
用白蛋白納米技術製造出的白蛋白紫杉醇，完全拋棄了聚氧乙烯蓖麻油，不但解決了過敏問題，治療的效果也獲得了提高。在對乳腺癌的治療中，常規的紫杉醇治療只能達19%的緩解率，白蛋白紫杉醇可以提高到33%[1]。在中國進行的晚期乳腺癌一線治療的臨床試驗中（CA201），白蛋白紫杉醇治療後的客觀緩解率達到了56%，而對照組使用常規化療藥物只能達到27％ [2]。
在紫杉醇之後，科學家還研製出了一個類似藥物：多西他賽。多西他賽也可以從歐洲紫杉的針葉提取物半合成得到，所以原料來源也沒有問題。在與紫杉醇頭對頭治療晚期乳腺癌的臨床試驗中，多西他賽也顯示出比紫杉醇更好的效果，患者生存期更長，但是多西他賽的副作用也更大一些。多西他賽也不需要蓖麻油來助溶，但不幸的是，多西他賽需要聚山梨酯80及無水乙醇助溶，二者都能增加不良反應，患者在治療之前，還是需要預服糖皮質激素來預防體液瀦留和過敏反應。
白蛋白紫杉醇不只是比紫杉醇療效更好，與多西他賽相比，白蛋白紫杉醇也同樣顯示出了優勢，能顯著提高乳腺癌治療的客觀緩解率[3]。
白蛋白紫杉醇藥效能夠提高，是因為使用納米載體之後，藥物能夠快遞到癌組織，然後在癌組織停留更久的時間，整體效果就是在癌組織富集，集中火力加大對癌細胞的殺傷。
除了能夠避免蓖麻油引起的過敏反應，白蛋白紫杉醇也大大減少了對中性粒細胞的毒性，治療後嚴重中性粒細胞減少事件只有紫杉醇的一半。同時，白蛋白紫杉醇注射所需要的時間也大大縮短了，只需要半小時[1]。
經典值得回味，我們再來回味一下這個經典的抗癌藥物研發的故事。
首先，因為科學家的努力，紫杉醇從樹皮的一個成分，變成了治療癌症的現代的藥物，然後又因為白蛋白紫杉醇納米藥物的研究成功，進化成為一個副作用更小、治療效果也更好的藥物。
可以這麼說，如果沒有科學家一波接一波的研究，紫杉醇仍然還存於樹皮裡，最多也就只能成為一個治療癌症的偏方。
2. 白蛋白紫杉醇的今天：癌症患者的希望
如果紫杉醇是昨天，那麼白蛋白紫杉醇就是今天，在美國，目前白蛋白紫杉醇用來正式治療乳腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等適應證。
小資料：美國FDA關於白蛋白紫杉醇的批准歷史
2005年1月7日：轉移型乳腺癌（二線）
2012年10月12日：非小細胞肺癌一線治療
2013年9月6日： 晚期胰腺癌
2019年3月8日：治療PD－L1陽性的轉移型三陰性乳腺癌（聯合免疫治療）
毋庸置疑，美國癌症藥物的研究，目前還是走在世界的前列，可以說美國癌症治療的今天，就是中國的明天。可惜的是，明天和今天之間，差距往往不只是一天。
白蛋白紫杉醇在2009年才正式進入中國市場，到如今正好10年，但目前正式批准的適應症，尚只有乳腺癌。2018年，在中國CSCO乳腺癌治療指南中，白蛋白紫杉醇被推薦用於既往蒽環類治療失敗的患者，推薦級別為1A級。這是最高級別的推薦，要想獲得這個力度的推薦，必須要有高水平、高質量的臨床治療證據，還要獲得專家組的統一背書。
當然，隨著中國對癌症藥物批准政策的改變，國外新藥進入中國的速度在加快，新的適應症批准，也會加速。可以預見到的是，越來越多的患者，可能獲益於白蛋白紫杉醇的治療。
如果把乳腺癌、肺癌、胰腺癌的人數加起來，中國每年因為這幾種癌症去世的患者，約64萬人，佔所有癌症死亡數的22%[4]。
對於肺癌，與紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇對鱗狀細胞癌（41％ vs. 24％）和大細胞癌（33% vs. 15%）的客觀緩解率更高[5]。研究還發現，在有糖尿病史的患者中，白蛋白紫杉醇的治療效果優越性特別明顯[6]。白蛋白紫杉醇和紫杉醇分別聯合卡鉑進行治療，白蛋白紫杉醇組的中位數無進展生存期是10.9個月，比紫杉醇組的4.9個月提高了一倍；白蛋白紫杉醇組的中位數總生存期是17.5個月，也比紫杉醇組的11.1個月增加了半年。
對於晚期胰腺癌，吉西他濱化療後兩年的生存率只有4%，而白蛋白紫杉醇聯合化療把生存率翻了一番，提高到了9% [7]。
3. 白蛋白紫杉醇的未來：聯合免疫治療
這裡需要特別介紹一下的，是白蛋白紫杉醇聯合PD-1抗體對三陰性乳腺癌的治療[8]。
大家知道，免疫治療是目前最火的癌症治療，目前美國有7款免疫治療的抗體藥物獲得批准，用於各種癌症的治療，在中國也已有四種抗體藥獲得批准，其中包括兩款國產藥物和兩款進口藥物，另有兩款國產藥物在等待批准。
但是，免疫治療是也有局限的，比如肺癌，本來已經屬於比較適合免疫治療的「熱腫瘤」了——基因突變比較多、腫瘤組織裡免疫細胞比較多，但是如果晚期患者PD－L1表達不高，也需要聯合化療才能在一線治療中顯示出治療效果。
免疫治療一直以來對乳腺癌都不能有所突破，除了很少一部分微衛星不穩定性高（MSI-H）或帶有錯配修復缺陷（dMMR）的患者，可以使用PD－1抗體K藥來治療。
而三陰性乳腺癌，更是乳腺癌中的老大難。其他亞型的乳腺癌，如果是HER2陽性，可以使用靶向治療，而如果是激素受體陽性，也可以使用內分泌治療。但是對於三陰性乳腺癌，一直以來藥物治療主要就靠化療，一但耐藥，則束手無策。
對三陰性乳腺癌的一個治療思路，是免疫治療聯合化療，通過化療殺傷癌細胞，把「冷腫瘤」改變成「熱腫瘤」，從而提高免疫治療的效果。
但不是隨便一個化療藥物，都可以用來聯合免疫治療。比如紫杉醇，因為需要使用類固醇激素來預處理防止過敏反應，這會讓免疫治療的療效打折。
而白蛋白紫杉醇，因為不存在類固醇的問題，又能在癌組織快速富集，自然就成為與免疫治療強強聯合的首選。
在早期臨床試驗中，抗PD－L1抗體Atezolizumab與白蛋白紫杉醇聯用，在轉移性三陰乳腺癌的一線治療中，取得了53.8%的客觀緩解率[9]! 在PD－L1陽性患者中的III期臨床試驗結果表明，白蛋白紫杉醇聯合PD－L1抗體治療獲得了25個月的總生存期，明顯高於白蛋白紫杉醇單獨治療（15.5個月）[8]!
但是白蛋白紫杉醇的聯合治療並不只局限於PD－L1抗體，目前有聯合PD－1抗體的臨床試驗正在進行，包括一個對三陰乳腺癌的三期臨床。
白蛋白紫杉醇的聯合免疫治療也不會局限於三陰乳腺癌。根據文獻報導，有兩例HER2陽性的乳腺癌患者，在使用各種HER2靶向治療藥物之後產生耐藥性，病情進展，但是在白蛋白紫杉醇聯合PD－1抗體治療之後，都獲得了緩解[10]！目前對於HER2陽性的乳腺癌，也有白蛋白紫杉醇聯合PD－1抗體的臨床試驗在進行。
借力於白蛋白紫杉醇，乳腺癌的治療終於走進了免疫治療時代。
圖：2018年ESMO大會上報導的Atezolizumab 聯合白蛋白紫杉醇對轉移型三陰性乳腺癌治療效果[8]。
4. 親民的藥價，是通向未來的階梯
在癌症治療的今天和明天之間，還隔著一個價格。很多藥物，雖然效果更好，但是因為價格的因素，患者往往望而卻步。
一個藥物再好，如果患者無法使用，治療效果就不能成為現實。
白蛋白紫杉醇是在紫杉醇的基礎上經過納米工藝製造的藥物，價格顯然應該比紫杉醇貴。
因為藥物研發的巨大投入，處於專利期的新藥，價格不只反映生產成本，也要反映出研發投入的成本，價格因此可能貴得找不到北。
對於白蛋白紫杉醇這樣生產成本本來就高的藥物，即便仿製藥在專利過期之後出現，藥價也不容易一下子就降下來。
2018年，中國已經正式批准了石藥、恆瑞生產的仿製藥，但是從掛網價格來看，仿製藥與進口原研藥差距也不大。
當然，一個經過很多年研究才創造出來的高科技藥物，如果只是讓它賣出一個樹皮價，那也是不現實的。
抗癌藥物的降價空間，來自醫保。目前，進口原研白蛋白紫杉醇尚未進入全國醫保，但是已經進入了湖北、寧夏、江蘇、湖南等四個省的省級醫保目錄，在山東、浙江進入大病醫保目錄。
進入了醫保，由於醫保可以報銷部分費用，患者實際付出的費用會大大降低。
在癌症治療費用的構成中，除了藥物，還有住院的花費。而白蛋白紫杉醇可以在30分鐘完成注射，因此完全可以通過門診進行治療。有人分析過，跟必須住院治療的紫杉醇相比，每個化療周期白蛋白紫杉醇門診治療可以減少住院8天，並節省醫療費用6300多元[11]。
所以，錢總是不夠花的，關鍵是能否花得合理。
如果白蛋白紫杉醇是一個寫入教科書的故事，那進入醫保不應該是這個故事的結局，應該是一個新的篇章，讓更多的人有機會使用，也讓未來聯合免疫治療，是療效的強強聯合，而不是價格的強強聯合。
也許將來，白蛋白紫杉醇會被更好的藥物替代，但目前大家所期待的，是醫保時代的到來，讓這個納米藥物更充分地完成它的歷史使命。
參考文獻
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3. Gradishar,W.J., et al., Significantly longerprogression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel asfirst-line therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2009. 27(22): p. 3611-9.
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11. 陳斌斌，範長生, 注射用紫杉醇 (白蛋白結合型) 治療晚期乳腺癌的預算影響分析. 中國醫療保險, 2016(12): p. 60-63.
（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。