目前，在腫瘤治療領域，有一個類型的癌種收穫了最高的關注，最多的研發投入，藥物也是最多的，靶向、免疫、細胞療法，各種新興療法應有盡有，這就是肺癌。
畢竟是人類第一大癌種，研究自然要深入一些,隨著靶向和免疫的發展，非小細胞肺癌已經逐漸演變成慢性病，可是其中還是存在一種被劃分為非小細胞肺癌，但卻不那麼好治的「非小細胞肺癌」——肺肉瘤樣癌。
何為肺肉瘤樣癌？
肺肉瘤樣癌，英文Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma，簡稱為PSC，也稱肉瘤樣肺癌。
PSC是一類罕見的惡性腫瘤，兼具上皮組織及間葉組織的腫瘤特徵。
它可以發生在人體的多個器官，例如皮膚、骨骼、甲狀腺、乳腺和肺等。而當它發生在人類肺部，就變成了一種容易被臨床醫師漏診或誤診的肺癌。PSC是一種高侵襲性、易復發、易轉移、預後差的惡性腫瘤。
PSC，按照病理劃分，可歸屬於非小細胞肺癌。PSC往下又可以細分為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤、肺母細胞瘤。
圖1. 肺癌分類
PSC常見於中老年人群，一般男性患者居多（男女比例約為1.5:1），佔肺癌總數的0.1%~0.4%，90%以上的患者既往有吸菸史或目前仍在吸菸。
在診斷上，PSC的臨床特徵和影像學檢查雖然有一定特點，但確診前仍需要病理和免疫組化檢測。由於臨床上PSC多數為晚期患者，通常很難獲得足夠的外科標本，又由於PSC自身具有多樣性結構組成且包含多種混合成分，導致部分患者有可能被漏診或被誤診為其他類型的非小細胞肺癌。
而從下圖我們可以看到，和其他類型的非小細胞患者相比，肺肉瘤樣癌(PSC)的預後更差，生存期更短。
Yendamur i S, et al. Surgery, 2012, 152(3): 397-402.
肺肉瘤樣癌對傳統化療不敏感
對於早期PSC患者，手術仍然是首選治療方式。
以鉑類為基礎的聯合化療適用於非小細胞肺癌，通常也用於PSC。但由於PSC發病率低，對照研究少，尚無大規模臨床試驗證實化療對PSC的療效。
Karim等發表了一項回顧性研究，該研究對比了手術加化療、單純手術、單純化療、單純觀察的治療效果，中位生存期分別為457天、713天、256天、205天，最短的只有7個月不到。
肺肉瘤樣癌治療新方向
2017年發布在JTO雜誌的一項研究，前瞻性的採用全基因組測序平臺（CGP）對15867例NSCLC患者進行分析，其中125例患者為PSC。
在PSC患者中，CGP檢測發現每個腫瘤的中位基因變異數為5個，99%的腫瘤檢測到至少攜帶一個基因變異.最常見的變異基因包括TP53（突變率73.6%）、CDKN2A（突變率37.6%）、KRAS（突變率34.4%）、CDKN2B（突變率23.2%）和NF1（突變率17.6%）。
此外，研究還發現高達30%肺肉瘤（PSC）患者攜帶美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦檢測的基因變異，包括MET（17/125，13.6%）、EGFR（8.8%）、BRAF（7.3%）、HER2（1.6%）和RET（0.8%）。17例MET變異的患者，主要表現為MET exon14跳躍突變（15例，同時有1例合併MET擴增）、MET擴增（1例）和H1049L（1例）。
由於樣本量和檢測手段的不同，在一些研究中，MET exon14突變在肺肉瘤（PSC）中的發生率可高達3%~31.8%，因此對於肺肉瘤的患者，做靶向基因檢測尤其是MET檢測是非常重要的。
有基因就可能有相應的靶向藥物，目前MET通路主要有三駕馬車：沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib，但非常遺憾的是，在三個MET抑制劑中，只有中國自主研發的MET抑制劑沃利替尼納入了高達36%的肺肉瘤患者，目前我們只能從這個研究中看MET抑制劑對PSC的療效。
該研究最早的設計是鑑於沃利替尼對PSC患者的良好療效，只入組PSC患者，後來擴大到Exon14所有人群，因此該研究有高達1/3患者是PSC患者，所有入組的患者中超過90%是IV期晚期患者，所有患者中超過1/4患者合併腦轉移，可以說是非小細胞肺癌患者中腫瘤負荷和惡性程度最高的一批患者。
在這個2019年AACR上報告的沃利替尼治療MET exon14的肺癌研究中發現：11名PSC患者中，6例PR，4例SD，1例PD，療效確切。
同時，沃利替尼治療MET外顯子14跳變肺癌患者的緩解率（PR率）接近55%。以最佳療效評估，有超過50%的MET突變肺癌患者接受沃利替尼治療腫瘤顯著縮小；超過90%的患者可從沃利替尼治療中獲益（腫瘤縮小或不增大）。
這項研究表明，沃利替尼能改善MET外顯子14跳變肺癌患者的預後。我們也期待即將召開的ASCO會議上公布該研究中PSC患者的PFS數據，是否能夠超越半年值得關注。
Exon14肺肉瘤樣癌，使用免疫治療療效欠佳
隨著非小細胞肺癌靶向治療時代的到來，晚期PSC患者也有了新的治療機會。另外，除了靶向治療，免疫治療有研究分析了43例手術後的PSC，發現25%的患者PD-L1高表達。也有研究專門分析了PSC中的肺多形細胞癌，發現41例患者中PD-L1表達的有37例。
在一項對MET Exon14外顯子跳躍突變患者的研究中發現，雖然大部分患者PD-L1陽性（PD-L1≥1%），但TMB卻普遍很低，提示MET突變患者對免疫治療可能並不敏感。
臨床研究也發現相似的結果，24例患者接受免疫治療，僅4例患者取得部分緩解，客觀緩解率為17%，中位PFS僅為1.9個月。
由此也提示我們Exon14免疫治療療效和化療相當，整體不佳，當然，由於PSC患者太少，該研究沒有公布PSC亞組數據，因此還需要更多大樣本的研究驗證。
PD-L1 Expression, Tumor Mutational Burden, andResponse to Immunotherapy in Patients with MET exon 14 Altered LungCancers. Annals of Oncology 2018 Aug
總結下來，肺肉瘤（PSC）在非小細胞肺癌中佔比較低，但由於其獨特的臨床表現，在肺癌病理分型中不可被忽視。雖然PSC臨床診斷困難、惡性程度高、對化療和免疫不敏感，PFS只有1-2個月左右。但隨著PSC分子分型研究的發展，MET小分子抑制劑靶向治療可能會給PSC患者帶來新的希望。
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封面圖來源：攝圖網